Повышенная проницаемость кишечной стенки и ее роль в возникновении сердечно-сосудистых заболеваний

В обзорной статье рассматривается роль повышенной проницаемости слизистой оболочки кишечника в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, атеросклеротическое поражение артерий, а также обсуждается связь между повышенной кишечной проницаемостью и эндотелиальной дисфункцией. Рассматривается возможность коррекции повышенной проницаемости слизистой оболочки кишечника, в связи с этим обсуждаются механизм действия и плейотропные эффекты гастро- и энтеропротектора ребамипида, который на сегодняшний день считается единственным корректором повышенной кишечной проницаемости.

Введение

Кишечник – самый большой орган человеческого тела, выстланный слизистой оболочкой; суммарно его площадь составляет более 400 м2. Одной из основных функций слизистой оболочки кишечника является барьерная, т.е. обеспечение защиты от проникновения в кровь «чужеродных» организму веществ. В последние годы появляется все больше данных, указывающих на то, что нарушение барьерной функции кишечника может играть значительную роль в развитии метаболических расстройств, справедливо считающихся эпидемией XXI в.: ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета (СД) 2 типа. Предполагается, что повышенная проницаемость слизистой оболочки кишечника вследствие нарушения барьерной функции вызывает бактериальную транслокацию, которая может инициировать вялотекущее воспаление (или, как его еще называют, «воспаление, ассоциированное со старением») при различных заболеваниях. Так, дисфункция эпителиального барьера кишечника и повышенная проницаемость описаны у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, синдромом раздраженного кишечника, СД 1 и 2 типов, алкогольной болезнью печени, неалкогольным стеатогепатитом, циррозом печени, острым панкреатитом, первичным склерозирующим холангитом, хронической болезнью почек, депрессией, хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Маркеры повышенной проницаемости слизистой оболочки кишечника

О повышенной проницаемости слизистой оболочки кишечника свидетельствует обнаружение в крови эндотоксинов, в частности липополисахарида (ЛПС) грамотрицательных бактерий, а также антител к антифлагеллину и антилипиду А и повышение уровня провоспалительных цитокинов. Нужно отметить, что ЛПС может детектироваться в крови даже здоровых людей, но у пациентов с ССЗ, нарушением углеводного и липидного обменов, с неалкогольной жировой болезнью печени его концентрация значительно выше [1]. В качестве потенциального маркера повышенной проницаемости также рассматривается зонулин – белок, синтезируемый слизистой оболочкой кишечника в ответ на различные стимулы, который обратимо регулирует кишечную проницаемость: связываясь с рецепторами плотных межклеточных контактов, вызывает сокращение цитоскелета эпителиоцитов, открывая зоны между клетками эпителия для пассажа веществ, что повышает проницаемость кишечной стенки [2]. Уровень зонулина может повышаться как в крови, так и в кале пациентов с аутоиммунными заболеваниями, СД 1 типа, болезнью Крона, целиакией, шизофренией и хронической болезнью почек [2].

Повышение содержания зонулина в крови также было обнаружено при артериальной гипертензии (АГ) в небольшом исследовании S. Kim et al. [3] с участием 22 пациентов с АГ (систолическое артериальное давление [САД] – 155,8±3,4 мм рт.ст.) и 18 здоровых добровольцев (САД – 121,1±1,5 мм рт.ст.). Уровень зонулина составил 42,64±2,67 нг/мл у больных АГ, 28,40±2,06 – у здоровых лиц (р=0,0002) и прямо коррелировал с величиной САД (R2=0,5301; р<0,0001). Помимо этого, у больных АГ отмечено повышенное содержание белка, связывающего жирные кислоты (1,95±0,21 против 1,22±0,12 нг/мл; р=0,0052), и ЛПС (97,11±24,72 против 39,04±9,52 пг/мл; р=0,0395), а также повышение экспрессии провоспалительных Т-хелперов 17 (Th17) в кишечнике, что указывает на активацию воспаления и повышенную кишечную проницаемость.

В той же работе на основании изучения состава кишечной микробиоты у всех обследуемых показано, что микробиота и бактериальные метаболиты, такие как бутират, связывают проницаемость барьера слизистой оболочки кишечника и высокое САД. Было установлено, что между способностью бактерий продуцировать бутират и уровнем САД имеется обратная взаимосвязь, а представленность бактерий, способных его продуцировать (особенно Eubacterium rectale), оказалась ниже у больных АГ. Так, представленность родов Rosebria и Eubacterium у пациентов с АГ составила всего 49–67% от таковой у здоровых лиц. Это открытие было подтверждено измерением уровня бутирата в крови, который оказался значительно ниже у больных АГ. Дополнительно в экспериментах на мышах показано, что введение бутирата мышам с АГ, развившейся в результате длительной инфузии ангиотензина II, на протяжении 4 недель снижает уровень среднего АД с 147,3±6,2 до 122,9±7,0 мм рт.ст. Полученные результаты указывают на то, что повышенная проницаемость слизистой оболочки кишечника и изменение состава кишечной микробиоты могут быть как одним из звеньев патогенеза АГ, так и «мишенью» при лечении пациентов с АГ.

Было установлено, что у пациентов с ХСН в кишечнике присутствует патогенная микрофлора и имеется повышенная проницаемость слизистой оболочки, которая коррелирует с тяжестью заболевания, выраженностью венозного застоя крови и воспалительных реакций. Транслокация кишечной микрофлоры и/или ее токсинов из кишечника в кровоток рассматривается как возможный триггер системного воспаления при ХСН [4]. Ряд данных [5–6] указывает на то, что при ХСН запускается порочный круг – в результате нарушения нормального сосудистого барьера увеличиваются концентрация ЛПС в кро...

Н.М. Воробьева, О.Н. Ткачева