Фарматека №7 / 2022

Предиктивная и прогностическая роль инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TILs) при раннем трижды негативном раке молочной железы

4 июля 2022

1) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия;
2) Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия;
3) Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

В настоящее время не существует надежных стратегий персонализации терапии больных на ранних стадиях трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ). Появление ингибиторов иммунных контрольных точек в современной онкологии значительно улучшило выживаемость при некоторых онкологических заболеваниях. Новые данные свидетельствуют о том, что инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs) связаны с ответом как на химиотерапию, так и на иммунотерапию пациентов с ТНРМЖ. Почему такой простой и дешевый в определении биомаркер, как TILs, не вошел в рутинную практику? Остаются проблемы, которые еще предстоит решить.

Актуальность

Современный взгляд на гетерогенность трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) представляется скоординированной экосистемой, объединяющей «внутренние» подтипы ТНРМЖ и особенности микроокружения [1]. Хотя профилирование экспрессии генов является «золотым» стандартом для молекулярного субтипирования ТНРМЖ, целесообразность использования его в рутинной диагностике обсуждается, поскольку метод занимает много времени, дорог и требует свежезамороженной ткани. Кроме того, отсутствуют утвержденные критерии для определения подтипов ТНРМЖ с использованием морфологических, иммуногистохимических, генетических тестов или их комбинации, что ограничивает применение этих подтипов в клинических исследованиях и в повседневной практике.

В целом современное иммуногистохимическое исследование позволяет выделять четыре «суррогатных» подтипа рака молочной железы (РМЖ): люминальный А, люминальный В, HER2-позитивный и ТНРМЖ. В свою очередь ТНРМЖ является гетерогенным заболеванием. В различных исследованиях предпринимались попытки классифицировать ТНРМЖ на молекулярном уровне для выявления различных подтипов. Среди них в наиболее широко известных исследованиях изучали «внутренние» подтипы РМЖ PAM50 [2], подтип ТНРМЖ с низким уровнем клаудина [3] и подтипы ТНРМЖ, предложенные B.D. Lehmann et al. [4].

В соответствии с паттерном экспрессии генов «внутренние» подтипы по PAM50 классифицируют РМЖ на пять подтипов: люминальный A, люминальный B, HER2-обогащенный, нормальноподобный и базальноподобный. Этот метод относит большинство ТНРМЖ (47–88%) к базальноподобному типу [5].

Низкоклаудиновый подтип ТНРМЖ характеризуется низкой экспрессией люминальных маркеров дифференцировки и белков клеточных контактов, а также высокой экспрессией генов, связанных с эпителиально-мезенхимальным переходом и свойством стволовых клеток [3].

B.D. Lehmann et al. идентифицировали шесть подтипов ТНРМЖ (базальноподобный, 1-го и 2-го типов, иммуномодулирующий, мезенхимальный, мезенхимальный – стволоподобный и люминальный с экспрессией рецепторов андрогенов – LAR) [4]. Последующие исследования показали, что два из предложенных подтипов, а именно иммуномодулирующий и мезенхимальный (стволоподобный) не являются независимыми подтипами, а скорее обогащены большим числом инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TILs) или стромальных клеток соответственно [6].

M.D. Burstein et al. сообщили о 4 молекулярных подтипах, выявленных путем профилирования матричной РНК в 198 случаях ТНРМЖ: базальноподобном иммуносупрессивном (БИС); базальноподобном иммуноактивируемом (БИА), мезенхимальном и подтипе LAR [7]. Тип БИА показал гораздо более высокую стромальную лимфоцитарную инфильтрацию, чем тип БИС, что предполагает разницу в противоопухолевом иммунитете между двумя подтипами. Кроме того, БИС подтип ТНРМЖ был связан с худшими показателями безрецидивной выживаемости, чем другие типы [8].

Поскольку гетерогенность ТНРМЖ связана в т.ч. с опухолевым микроокружением, необходимы поиск и исследование более воспроизводимых биомаркеров, изучение их предиктивной и прогностической роли. Одним из таких биомаркеров в терапии РМЖ являются инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs) – важные клетки адаптивной иммунной системы в микроокружении опухоли [9], подразделяющиеся на стромальные (sTILs) и внутриопухолевые (iTILs). Внутриопухолевые инфильтрирующие опухоль лимфоциты (iTILs) определяются как лимфоциты внутри кластеров опухолевых клеток, которые не взаимодействуют со стромой. Стромальные инфильтрирующие опухоль лимфоциты (sTILs) обнаруживаются в десмопластической строме между кластерами опухолевых клеток [10]. Исследования показывают, что sTILs – более воспроизводимый, чем iTILs, биомаркер и, как правило, хорошо коррелирует...

Абдулаева Ш.Р., Семиглазова Т.Ю., Артемьева А.С., Кудайбергенова А.Г., Шарашенидзе С.М., Целуйко А.И., Палтуев Р.М., Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Семиглазов В.Ф.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.