Урология №6 / 2023
Предикторы эффективности терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа при светлоклеточной почечно-клеточной карциноме
1) ФГБУН «Институт биохимии генетики Уфимского научного центра Российской академии наук», Уфа, Россия;
2) ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Уфа, Россия;
3) ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, Уфа, Россия
Иммунотерапия онкологических заболеваний включает применение методов лечения для стимуляции иммунной системы и косвенного подавления роста опухолевых клеток. Применение иммуннотерапевтических препаратов позволило расширить возможности лечения онкологических больных. Несмотря на впечатляющий успех, достигнутый в разработке ингибиторов контрольной точки иммунитета (ИКТИ), большинство пациентов не демонстрируют ответа на терапию. Имеющиеся на данный момент маркеры эффективности являются неспецифичными. Для наиболее эффективного и экономичного применения ИКТИ важно идентифицировать специфичные биомаркеры, которые позволят предсказать терапевтический ответ на терапию с высокой точностью и специфичностью. Особый интерес представляют микроРНК, которые регулируют экспрессию генов, вовлечены в процесс канцерогенеза и резистентности к терапии. В статье проведены анализ и обобщение результатов исследований молекулярно-генетических изменений у пациентов с почечно-клеточной карциномой (ПКК) с целью их возможного использования в качестве прогностических биомаркеров при назначении терапии ИКТИ.
Почечно-клеточная карцинома (ПКК) – гетерогенное заболевание с несколькими гистологическими и молекулярными подтипами; светлоклеточный подтип встречается наиболее часто [1]. Согласно статистике, ежегодно во всем мире регистрируется более 430 тыс. новых случаев ПКК [2]. В 2021 г. в РФ зарегистрировано порядка 20 тыс. случаев [3].
Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТИ) расширили возможности терапии рака и являются неотъемлемой частью лечения метастатической ПКК. Они представляют собой моноклональные антитела, нацеленные на регуляторные иммунные контрольные точки на CD4+ Т-клетках или раковых клетках, отвечающие за инактивацию цитотоксического иммунного ответа Т-клеток (см. рисунок). ИКТИ способствуют пролиферации и противоопухолевой активности цитотоксических CD8+Т-клеток [4].
Однако большинство пациентов остаются невосприимчивыми и резистентными к лечению. Поиск надежного биомаркера имеет решающее значение для прогнозирования клинического ответа на иммунотерапию и повышения клинической эффективности терапии, что позволит обеспечить персонифицированный подход к лечению пациента.
Потенциальные биомаркеры для терапии ИКТИ
Контрольные точки иммунитета играют ключевую роль в регуляции иммунного ответа, оказывая ингибирующее или ко-стимулирующее действие [5]. Наиболее широко изучены молекулы цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CLTA-4), запрограммированной смерти-1 (PD-1) и его лиганды PD-L1 и PD-L2. CTLA-4 преимущественно регулирует активность Т-клеток на ранней стадии, а PD-1 в основном ограничивает активность Т-клеток в микроокружении опухоли на более поздней стадии опухолевого роста. PD-1 и его лиганды играют ключевую роль в «ускользании» опухоли от иммунного ответа за счет отрицательной иммуномодулирующей регуляции [6]. Тем не менее использование уровня экспрессии PD-L1 как маркера ответа на терапию ингибиторами контрольных точек демонстрирует противоречивые результаты [7, 8].
Характерные геномные нарушения и мутационная нагрузка опухоли
Существует предположение, что наличие часто мутирующих генов при светлоклеточной почечно-клеточной карциноме (скПКК) может служить потенциальными биомаркерами ответа на иммунотерапию. При скПКК наиболее часто встречаются мутации в генах VHL, PBRM1, SETD2 и BAP1 [6–9]. Ген-супрессор фон Хиппеля-Линдау (VHL –
von Hippel-Lindau tumor suppressor) является одним из наиболее важных генов, связанных с скПКК, способным ингибировать ангиогенез и рост опухоли, а также влиять на стабильность факторов индукции гипоксии (HIF – hypoxia inducible factor) [10]. Потеря гена – супрессора опухоли VHL является отличительной чертой скПКК и в 90% случаев характеризуется биаллельной потерей, что ведет к нарушению ингибирующей функции для транскрипционных факторов HIF1a/2α и их последующему накоплению в клетках [11]. Нарастание HIF стимулирует ответ клеток на гипоксию и приводит к усилению процессов ангиогенеза, гликолиза и аберрантного метаболизма жирных кислот, что в свою очередь приводит к накоплению характерных отложений в цитоплазме, богатых гликогеном и липидами [12]. Согласно литературным данным, мутации в гене VHL положительно коррелируют с уровнем экспрессии PD-L1, косвенно влияя на ответ иммунотерапией [13]. Ген-супрессор полибромо-1 (PBRM1) кодирует белок Polybromo-1 и подвергается мутациям в 50% случаев у пациентов с скПКК. Согласно результатам исследований, потеря PBRM1 при скПКК ассоции...
