Предикторы развития и прогрессирования диспластических процессов шейки матки

Рак шейки матки (РШМ) занимает четвертое место в структуре заболеваемости и смертности женщин от онкологических заболеваний. Раннее выявление РШМ и оценка прогнозов малигнизации имеют критически важное значение, поскольку женщины, у которых инвазивный рак обнаруживается на ранних стадиях, имеют существенно более высокие шансы на излечение, что, в свою очередь, эффективно с точки зрения экономических затрат. Проведен анализ публикаций в базах PubMed, Кокрейна, рекомендаций международных и отечественных профессиональных сообществ, клинических исследований, опубликованных в открытом доступе для поиска современных маркеров прогрессирования предраковых процессов шейки матки. В обзоре представлены маркеры прогрессирования предраковых процессов шейки матки и описаны основные механизмы патогенного влияния вируса папилломы человека на клетки эпителия. Наряду с такими известными маркерами, как p16, ki67, активно исследуется протеомика, которая является ценным инструментом для изучения механизмов, вовлеченных во взаимодействие вирусной инфекции и белковой дисфункции, приводящей к канцерогенезу шейки матки. Метаболомика широко используется для изучения метаболизма рака. Метаболиты – конечные продукты различных биологических процессов, перспективны, как точные биомаркеры, которые отражают предшествующие биологические события, такие как генетические мутации и изменения окружающей среды. Измененные метаболиты помогут лучше понять нарушение регуляции метаболизма при инициации и прогрессировании опухоли.
Заключение: Анализ литературных данных показал, что маркеры прогрессирования дисплазии повышают возможности своевременной диагностики и терапии.

Рак шейки матки (РШМ) занимает четвертое место в структуре заболеваемости и смертности женщин от онкологических заболеваний (примерно 604 000 новых случаев и 342 000 смертей во всем мире в 2020 г.) [1]. Согласно эпидемиологическим данным, риск развития РШМ возрастает уже с подросткового возраста после начала половой жизни. Быстрое развитие РШМ у молодых женщин объясняется наличием многих взаимосвязанных факторов, среди которых особенности вирусного канцерогенеза (быстрое соединение вирусного генома с геномом клеток базального эпителия), многочисленный пул стволовых (прогениторных) клеток, активные процессы метаплазии, частая смена половых партнеров, курение и ряд других факторов [2].

Раннее выявление РШМ и оценка прогнозов малигнизации имеют критически важное значение, поскольку женщины, у которых инвазивный рак обнаруживается на ранних стадиях, имеют существенно более высокие шансы на излечение, что, в свою очередь, эффективно с точки зрения экономических затрат [2].

Механизмы развития дисплазии шейки матки

Дисплазия шейки матки – это заболевание, характеризующееся нарушением пролиферации клеток и развитием ядерной атипии на фоне длительной персистенции вируса папилломы человека (ВПЧ) высококанцерогенного риска, особенно 16 и 18 типов [3]. Изучено около 200 серотипов ВПЧ, из которых 35 способны инфицировать урогенитальный тракт, повреждать и трансформировать эпителиальные клетки. Поэтому в диагностике заболеваний шейки матки важная роль отведена ВПЧ-типированию [4].

Геном ВПЧ содержит около 8000 пар нуклеотидов, разделенных на 3 функционально активных области, кодирующих ранние белки (Е), поздние белки (L) и длинную контрольную область (LCR). Продуктами экспрессии генов, кодирующих ранние белки, являются онкопротеины E1, E2, E4, E5, Е6 и Е7 [5, 6]. Основная функция ранних белков – репликация вирусной ДНК. Поздние белки L1 и L2 составляют каркас вирусного капсида. Длинная контрольная область регулирует репликацию вирусной ДНК и экспрессию онкопротеинов. Важное клиническое значение имеет определение экспрессии онкобелков E6 и Е7 в эпителии шейки матки, приводящих к деградации белка-супрессора опухолевого роста р53, высвобождению фактора транскрипции Е2F и блокировке клеточного апо­птоза в пораженных вирусом клетках. Связывание онкопротеина Е7 с рRb приводит к активации экспрессии гена CDKN2A, кодирующего р16INK4a, что обеспечивает пути выживания зараженных вирусом опухолевых клеток [7].

При наличии микротравм в эпителии шейки матки вирионы ВПЧ легко проникают в базальный слой, взаимодействуя с интегрином альфа-6, который связывает ВПЧ-16 [8]. Синтез вирусной ДНК начинается в базальных слоях, производя 50–100 копий генома, за этим следует экспрессия белков E1 и E2, которые необходимы для процедуры репликации и разделения недавно синтезированной ДНК. Ранние генные продукты, такие как E5-E7, стимулируют деление ДНК в клетке-хозяине и останавливают апоптоз.

Как только клетка достигает внешнего слоя эпителия, вновь синтезированная вирусная ДНК инкапсулируется с образованием новых вирионов, которые высвобождаются, и затем жизненный цикл повторяется. Поскольку ВПЧ не вызывают полного лизиса в клетках-хозяевах, новые вирионы откладываются в чешуйках, которые непрерывно сбрасываются [9]. Интересно, что вирус в значительной степени скрыт от иммунной системы хозяина, поскольку иммуногенные вирионы объединяются только во внешних частях эпителия. Кроме того, вирусные белки E6 и E7 инактивируют фактор регуляции интерферона, вследствие чего отсутствуют какие-либо симптомы вирусного воздействия [10].

Клетки плоского эпителия, инфицированные ВПЧ, превращаются в койлоциты, которые имеют более крупное, темное и асимметрично очерченное ядро [11].

При плоскоклеточно...

Леваков С.А., Мушкюрова Д.Р., Шешукова Н.А., Обухова Е.А.