Терапия №1 / 2022
Применение алирокумаба у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска
1) ФГБОУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» УД Президента РФ, г. Москва;
2) ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва
Аннотация. В фокусе внимания этой обзорной работы – обоснование применения ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9) в коррекции дислипидемии с акцентом на категории больных очень высокого и экстремального сердечно-сосудистого риска.
Появление принципиально нового класса гиполипидемических препаратов – ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9) – стало возможным в связи с открытием роли белка PCSK9 в метаболизме холестерина. PCSK9 регулирует циклический процесс возвращения рецепторов липопротеинов низкой плотности (Р-ЛНП) на поверхность гепатоцита, маркируя его для последующего разрушения в лизосомах клетки.
Известно, что циркулирующий PCSK9 ограничивает эффективность статинов. Статины снижают уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) за счет снижения синтеза ХС в печени, в результате чего опосредованно повышается уровень белка, связывающего стерол-регулирующий элемент-2 рецепторов ЛНП (SREBP-2) и соответственно увеличивается захват ХС ЛНП гепатоцитами. SREBP-2 также активирует и синтез PCSK9. В результате при приеме статинов одновременно с повышением экспрессии рецепторов ЛНП происходит усиление синтеза PCSK9, что приводит к разрушению рецепторов ЛНП и замедлению удаления ЛНП из крови [1]. Несколько исследований показали, что статины повышают уровень PCSK9 крови на 14–47% в зависимости от типа и дозы используемого препарата, а также продолжительности лечения [2]. В связи с этим закономерен интерес исследователей к возможности фармакологического ингибирования PCSK9 в качестве терапевтической стратегии для управления дислипидемией и сердечно-сосудистым риском. Одним из самых перспективных подходов к ингибированию PCSK9 в настоящее время является применение моноклональных антител к этому белку [3–5].
Данный класс препаратов, которые вводятся пациенту каждые 15 или 30 дней, связываются с PCSK9 в крови, уменьшая ее концентрацию и повышая внутрипеченочную рециркуляцию рецепторов ЛНП; благодаря этому происходит снижение уровня ХС ЛНП в плазме крови. Моноклональные антитела к PCSK9 снижают уровень ХС-ЛНП до 60% независимо от фоновой липидокорригирующей терапии [5].
Ингибируя PCSK9, моноклональные антитела увеличивают число активных Р-ЛНП, увеличивая захват ХС ЛНП из кровотока и снижая его концентрацию в плазме крови [6–8].
Поскольку ХС ЛНП выступает одним из основных этиологических факторов в патофизиологии атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и важнейшим предиктором развития кардиоваскулярных событий, основной целью липидоснижающей терапии служит эффективное снижение этого показателя с достижением целевых значений в соответствии с современными рекомендациями [9–13].
В клинических испытаниях было показано, что один из наиболее изученных представителей ингибиторов PCSK9 – алирокумаб (по отдельности или в сочетании со статинами и/или другими липидоснижающими препаратами) – значительно снижает уровни ХС ЛНП: в среднем на 60% в зависимости от дозы. Его эффективность существенно не зависит от фоновой терапии. Сочетание алирокумаба с высокоинтенсивными или максимально переносимыми дозами статинов позволило добиться снижения уровня ХС ЛНП на 46–73% больше, чем при добавлении плацебо, и на 30% больше, чем при добавлении эзетимиба [11].
В 12-недельном исследовании с наблюдением 183 пациентов, получавших аторвастатин в стабильных дозах (10, 20 или 40 мг/сут), отмечалось зависимое от дозы и частоты введения алирокумаба снижение уровня ХС ЛНП, причем наиболее эффективным был режим 150 мг 1 раз в 2 нед (уменьшение ХС ЛНП на 72% от исходного). Выраженность снижения уровня ХС ЛНП не зависела от дозы аторвастатина (10, 20 или 40 мг/ сут). Частота введения алирокумаба 1 раз в 2 нед характеризовалась стабильным уровнем ХС ЛНП в интервале между инъекциями, в то время как при режиме терапии 200 или 300 мг 1 раз в 4 нед отмечалось снижение уровня ХС ЛНП на 60–70% через 2 нед от инъекции с уменьшением выраженности гиполипидемического эффекта на 4-й неделе (снижение ХС ЛНП на 43,2 и 47,7% от исходного для доз 200 и 300 мг соответственно). У всех пациентов, получавших алирокумаб в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед, наблюдалось достижение целевого уровня ХС ЛНП <1,8 ммоль/л [14].
У больных с непереносимостью статинов ингибитор PCSK9 снижал уровень ХС ЛНП при назначении в сочетании с эзетимибом. Также эффективно этот препарат снижал уровни ХС ЛНП у больных высокого сердечно-сосудистого риска (ССР), в том числе с сахарным диабетом (СД) [11, 15].
Учитывая механизм действия, ингибиторы PCSK9 должны быть активны в отношении ХС ЛНП у всех пациентов, способных к экспрессии рецептора ЛНП в печени. Выяснилось, что такой фармакологический подход эффективен у подавляющего большинства пациентов, в том числе у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГХС), а также, хотя и несколько менее, у больных гомозиготной формой СГХС с остаточной экспрессией рецепторов ЛНП. Рецептор-дефицитные формы гомозиготной СГХС слабо реагируют на такое лечение [11, 16].
В частности, в комбинации со статинами у пациентов с гетерозиготной СГХС алирокумаб эффективно снижал уровень ХС ЛПНП в зависимости от дозы. Стабильность гиполипидемического эффекта ожидаемо зависела от частоты инъекций. Режим д...
