Применение антиконвульсантов с позиции мониторинга концентраций: современные данные

Представлены данные ретроспективного исследования по изучению терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) антиконвульсантов в условиях реальной практики. Были отобраны результаты ТЛМ 614 пациентов, из которых 295 получали препараты вальпроевой кислоты и 319 – препараты карбамазепина. Проведенный анализ данных ТЛМ вальпроатов в рутинной клинической практике показал значимость этого метода для оптимизации фармакотерапии взрослых пациентов с эпилепсией. Установлен средний терапевтический диапазон дозировок в реальной практике, обеспечивающий терапевтический уровень концентраций вальпроевой кислоты, который не отличался для разных препаратов и лекарственных форм. Результаты ТЛМ карбамазепина показали, что несмотря на более высокую частоту достижения терапевтических концентраций по сравнению с использованием вальпроатов, диапазоны дозировок карбамазепина, обеспечивающие терапевтические, суб- и сверхтерапевтические концентрации, чрезвычайно широки и практически совпадают. Поэтому число случаев недостижениятерапевтических концентраций было в 2,5 раза меньше, а число случаев передозировки – в 10 раз больше по сравнению с применением вальпроатов.

Применение антиконвульсантов в клинической практике всегда сопровождается сложностью подбора эффективных и безопасных доз, для чего рекомендуется проведение мониторинга концентраций – терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). Более 30 лет ТЛМ применяется для контроля за эффективностью и безопасностью антиконвульсантов: первоначально руководства по применению ТЛМ были разработаны в отдельных странах [1, 2], а в 2008 г. Международной лигой по эпилепсии были приняты международные практические рекомендации [3]. В них уровень доказанности для ТЛМ антиконвульсантов был определен как 2 (табл. 1). ТЛМ в настоящее время является реальным инструментом для персонализированной фармакотерапии. Для проведения ТЛМ в клинической практике учитываются специальные условия: широкая межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики лекарственного препарата, тесная корреляция между концентрацией и токсическими эффектами или узкая терапевтическая широта лекарственного препарата, а также наличие доступного и валидированного метода определения концентрации. Эти условия имеют тесное приложение к использованию антиконвульсантов.

Для лечения различных клинических форм эпилепсии у взрослых и детей наиболее широко в клинической практике применяются два препарата: карбамазепин и вальпроевая кислота. Они имеют доказанную эффективность, но характеризуются узкой терапевтической широтой и высокой межиндивидуальной вариабельностью плазменной концентрации. К особенностям фармакокинетики карбамазепина относится аутоиндукция метаболизма в печени при длительном применении (преимущественно через цитохром Р450), что может изменять его эффективность и требует проведения ТЛМ. Вальпроевая кислота имеет концентрационно зависимую фармакокинетику, зависимую от степени насыщения связывания с белками плазмы крови и активности метаболизма в печени (50 % глюкуронизацией, 40 % β-оксидацией, 10 % цитохромом Р450), что также требует контроля над уровнем плазменной концентрации [4–6].

Показания к проведению ТЛМ антиконвульсантов [3, 7]:

• начало лечения по достижении равновесной концентрации (первые 72–96 часов);
• 1 раз в год для взрослых (1 раз в 6 месяцев для детей) с хорошей эффективностью и компла ентностью в отсутствие модификации фармакотерапии (изменений дозового режима, замены на другие лекарственные формы или препараты-генерики, добавления других препаратов);
• 1 раз в 3 месяца при модификации фармакотерапии, подозрения на лекарственные взаимодействия и изменения фармакокинетики препаратов (при заболеваниях печени или ЖКТ, беременности и пр.);
• недостаточная эффективность или изменение эффективности на фоне применения адекватных терапевтических дозировок препаратов;
• подозрение на интоксикацию или нежелательные лекарственные реакции;
• подозрение в некомплаентности пациентов.

Представляет интерес исследование концентраций антиконвульсантов в реальной практике лечения пациентов с эпилепсией.

Материал и методы

Данное исследование – ретроспективное по изучению ТЛМ антиконвульсантов в условиях реальной практики. Материалом исследования стали результаты ТЛМ у пациентов с эпилепсией, проведенные в лаборатории фармакокинетики на кафедре клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова за 2009–2012 гг. Были отобраны результаты ТЛМ 614 пациентов, из которых 295 получали препараты вальпроевой кислоты и 319 – препараты карбамазепина. Препараты вальпроевой кислоты были представлены 9 торговыми наименованиями, 85 % из них относились к лекарственным формам с замедленным высвобождением. Но наиболее часто в клинической практике использовался Депакин хроно (61 %). Из препаратов карбамазепина применялись 5 торговых наименований, 65 % были представлены лекарственными формами с замедленным высвобождением; в половине случаев применялся Финлепсин ретард. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 2.

Концентрация вальпроевой кислоты и карбамазепина определена с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии [8]. Исследовались 2 пробы крови при равновесном состоянии (steady state): перед приемом очередной разовой дозы препарата (Cmin) и через 2,0–2,5 часа после приема очередной дозы (Cmax). Терапевтический диапазон концентраций вальпроевой кислоты считали 50–150 мг/л [8]; концентрация выше 175 мг/л нейротоксична [4]. Терапевтический диапазон концентраций карбамазепина считали в пределах 4–12 мг/л для всех пациентов; при детальном индивидуальном анализе учтен диапазон при монотерапии карбамазепином 8–12 мг/л, при комбинированной терапии – 4–8 мг/л [8]; концентрация выше 15 мг/л токсична. Рассчитано отношение Cmax/Cmin для оценки степени флюктуации концентрации.

Результаты ТЛМ вальпроевой кислоты

Анализ концентраций вальпроевой кислоты во всей групп...

Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова, Л.Л. Штейнберг, И.Ф. Тищенкова, А.В. Соколов