Применение блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина II валсартана в клинической практике

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет важную роль в регуляции артериального давления (АД) и водно-электролитного баланса. При длительной гиперактивации этой системы развиваются такие тяжелые заболевания, как артериальная гипертония (АГ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), нарушения функции почек [1—4].

РААС представляет собой систему ферментов и гормонов — своеобразный каскад, запускающийся выработкой ренина в почках в ответ на снижение перфузии юкстагломерулярного аппарата [5, 6]. Ренин является протеолитическим ферментом, расщепляющим вырабатывающийся в печени ангиотензиноген до неактивного ангиотензина I — декапептида, который посредством ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) расщепляется до биологически активного ангиотензина II (АТII). АПФ является тканевой цинксодержащей металлопротеиназой, в основном вырабатывающейся легкими, клеточными мембранами в почках и эндотелиальными клетками сосудов. Так как АТII продуцируется в тканях лишь определенных органов, то его концентрация в тканях гораздо выше, чем в циркулирующей крови [7].

АТII — наиболее клинически значимый биологически активный пептид, который производит РААС, хотя есть и другие: ангиотензин III, ангиотензин IV, ангиотензин 1—5 и ангиотензин 1—7 [8]. АТII оказывает вазоконстрикторное действие на мускулатуру гладких мышечных клеток, усиливает сократимость миокарда, стимулирует продукцию альдостерона, экскрецию катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и симпатических нервных окончаний, симпатический отдел вегетативной нервной системы, усиливает жажду и желание употреблять соленую пищу. АТII также регулирует транспорт натрия с помощью эпителиоцитов кишечника и почек [9].

АТII, действующий через рецепторы 4 типов: AT1, AT2, AT3, AT4 [10], является центральным действующим звеном РААС [11]. Наиболее хорошо изучены первые два — рецепторы к АТII 1-го (АТ1) и 2-го (АТ2) типов. Рецепторы обоих типов представляют собой G-связанные полипептиды, содержащие около 360 аминокислот. В организме человека АТ1-рецепторов значительно больше, чем АТ2-рецепторов, и таким образом эффекты от стимуляции АТII в основном обусловлены стимуляцией АТ1-рецепторов: констрикция артерий, повышение гидравлического давления в почечных клубочках (констрикция приносящих и в еще большей степени выносящих артериол), сокращение мезангиальных клеток и снижение почечного кровотока, усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах, секреция альдостерона корой надпочечников, секреция вазопрессина, эндотелина-1, высвобождение ренина, усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активация симпатико-адреналовой системы (центральная на пресинаптическом уровне и периферическая в надпочечниках), стимуляция ремоделирования сосудов и миокарда (пролиферация и миграция гладких мышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов и фиброз миокарда) [12].

По данным исследований, выполненных в последние годы, влияния на сердечно-сосудистую систему АТII, опосредованные АТ2-рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ1-рецепторов, и являются относительно слабо выраженными. AT2-рецепторы в изобилии представлены в тканях плода; в тканях взрослого человека они обнаружены в миокарде, мозговом веществе надпочечников, почках, репродуктивных органах, мозге; через них регулируется клеточный апоптоз. Стимуляция АТ2-рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием роста, подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладких мышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов. Показано, кроме того, увеличение продукции оксида азота (NO). AT2-рецепторы имеют высокое сродство к ангиотензину II, а рецепторы AT4 — к ангиотензину IV. Другие ангиотензиновые рецепторы и их роль в организме человека и животных мало изучены. Возможно, их стимуляция приводит к увеличению синтеза вазодилатирующих веществ [13—15].

Очевидно, что все основные клинически значимые эффекты АТII опосредуются АТ1-рецепторами. Это в первую очередь объясняет клиническое применение селективных блокаторов рецепторов 1-го типа АТII (БРА).

БРА — один из новых и наиболее динамично развивающихся классов кардиологических препаратов. Появившись в начале 90-х годов XX века, они стремительно завоевали место среди основных классов антигипертензивных препаратов. Установлено, что перепроизводство ренина, АТII и других связанных с ними метаболитов ведет не только к АГ, но и к повреждению органов-мишеней, являясь одним из основных факторов прогрессирования АГ и ее осложнений, ремоделирования сердца и сосудов [16, 17].

В начале 90-х годов XX века был синтезирован первый непептидный селективный антагонист АТ1-рецепторов, эффективный при приеме внутрь — лозартан, получивший практическое применение в качестве антигипертензивного и нефропротективного средства. В настоящее время в мировой лечебной практике применяются или проходят клинические испытания несколько синтетиче...

Максимов М.Л., Мочкин И.А., Стародубцев А.К.