Применение эверолимуса в составе поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов с минимальной дисфункцией ренального трансплантата: результаты проспективной наблюдательной программмы (CRAD001ARU01)

Цель исследования. Оценить безопасность, переносимость и эффективность применения эверолимуса у взрослых пациентов после трансплантации почки (ТП) с минимальными проявлениями дисфункции ренального аллотрансплантата (РАТ), а также оценить в динамике функцию трансплантата. Материал и методы. В проспективное наблюдательное исследование были включены через 4–60 месяцев после ТП 45 взрослых пациентов (27 мужчин и 18 женщин) с низким иммунологическим риском и минимальной дисфункцией трансплантата, наблюдавшихся в 9 российских центрах. С момента включения пациенты конвертировались с иммуносупрессии полными дозами циклоспорина А (ЦсА), микофенолатами и кортикостероидами (КС) на терапию эверолимусом, КС и сниженной дозой ЦсА. В течение 12 месяцев оценивались клинические и биохимические показатели, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), C0-концентрация эверолимуса и ЦсА в крови, фиксировались нежелательные явления. Результаты. Все пациенты были живы к моменту завершения исследования. Частота отторжения РАТ составила 6,7%. Один пациент потерял трансплантат в связи с тяжелым отторжением. Средний уровень креатинина сыворотки оставался стабильным – 161,0±5,2 мкмоль/л исходно и 160,5±8,6 мкмоль/л через 12 месяцев, p=0,69. Расчетная СКФ в начале составляла 52,8±2,1 мл/мин, а через 12 месяцев – 53,9±2,3 мл/мин, p=0,15. Средняя С0-концентрация ЦсА достоверно снизилась с 79,0±5,6 нг/мл в день 4–5 после назначения эверолимуса до 49,0±4,5 нг/мл через 12 месяцев, p<0,001. Отмечено значимое снижение систолического АД со 131,4±1,7 до 127,1±1,8 мм рт.ст. (p=0,01). Заключение. Иммуносупрессия эверолимусом в сочетании с КС и сниженной экспозицией ЦсА в течение 12 месяцев была эффективной и безопасной у реципиентов РАТ с невысоким иммунологическим риском. По-видимому, такой режим может способствовать торможению хронической трансплантационной нефропатии в отсутствие отторжения, однако это должно быть доказано дальнейшими рандомизированными исследованиями.

Введение

Трансплантация почки (ТП) является оптимальным методом лечения пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (тХПН), однако сроки функционирования ренального аллотрансплантата (РАТ) ограничены из-за развития с течением времени его прогрессирующей дисфункции, морфологической основой которой является нефросклероз. Важной причиной такой дисфункции наряду с иммунологическими факторами, прежде всего антитело-опосредованным отторжением, является хроническая нефротоксичность ингибиторов кальцинейрина (ИКН) – циклоспорина (ЦсА) и такролимуса [1, 2]. Кроме того, использование ИКН реципиентами РАТ увеличивает риск развития или усугубления артериальной гипертензии, возникновения посттрансплантационного сахарного диабета, онкологических осложнений. Несмотря на это, ИКН остаются основой современных режимов иммуносупрессии при ТП, поскольку полный отказ от применения этой группы препаратов хотя и приводит к улучшению функции РАТ, но повышает риск острого отторжения [3]. В то же время появление нового класса иммуносупрессантов – ингибиторов mTOR, особенно полусинтетического ингибитора мишени m-TOR эверолимуса, привело к разработке и внедрению режимов его использования с одновременным снижением экспозиции ИКН в ранние сроки после ТП (в т.ч. сразу после операции) у стабильных реципиентов с низким и умеренным иммунологическим риском [4–7]. Применение этих режимов способствовало улучшению функции РАТ без снижения эффективности иммуносупрессии по сравнению с использованием обычных доз ИКН в сочетании с микофенолатами. В то же время поздняя конверсия на эверолимус (более 6 месяцев после ТП) не показала отчетливого позитивного влияния на функцию РАТ, хотя в подгруппе пациентов с клиренсом креатинина более 50 мл/мин отмечено значимое повышение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) после поздней конверсии по сравнению с контрольной группой [8].

Иммуносупрессивный эффект эверолимуса обеспечивается за счет подавления сигнала к пролиферации и клональной экспансии T-клеток, активированных интерлейкином-2 и интерлейкином-15, что отличается от механизма иммуносупрессивного действия ИКН. Кроме того, эверолимус обладает не только иммуносупрессивным, но и антипролиферативным действием, подавляя в числе других и рост гдадкомышечных клеток сосудистой стенки и эндотелиальных клеток, подавляя таким образом процессы патологического сосудистого ремоделирования [9]. У эверолимуса также отсутствуют неблагоприятные гемодинамические эффекты, свойственные высоким дозам ИКН. Учитывая указанные выше особенности препарата, комбинация эверолимуса и сниженной дозы ИКН у стабильных реципиентов РТ невысокого иммунологического риска представляет собой стратегию иммуносупрессии, позволяющую предотвращать развитие и прогрессирование дисфункции трансплантата.

Целью данного наблюдательного проспективного неинтервенционного исследования была оценка безопасности и переносимости эверолимуса взрослыми пациентами после ТП с минимальными проявлениями дисфункции РАТ. К вторичным целям относятся оценка эффективности применения эверолимуса взрослыми реципиентами РАТ, получающими поддерживающую иммуносупрессию на основе этого препарата, путем фиксации частоты острого отторжения, выживаемости пациентов и трансплантатов на протяжении 12 месяцев наблюдения, а также оценка функции трансплантата (динамика уровня сывороточного креатинина и СКФ на протяжении 12 месяцев).

Материал и методы

Было проведено 12-месячное проспективное неинтервенционное неконтролируемое мультицентровое постмаркетинговое наблюдательное исследование, спонсором которого выступала компания ООО «Новартис Фарма». Все диагностические и терапевтические вмешательства проводились только в соответствии с решениями лечащего врача и не были специально предусмотрены протоколом исследования. Сбор данных был начат 15.03.2008, закончен 31.12.2014.

Использовались следующие критерии включения: мужчины и женщины старше 18 лет; первичная ТП от умершего или живого донора; сроки 4–60 месяцев после операции; подписанное информированное согласие на участие в исследовании; пациенты, получающие Сандиммун Неорал; пациенты, которым врач уже назначил терапию Сертиканом в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Критерии исключения: гиперчувствительность к эверолимусу и...

Е.И. Прокопенко, Е.С. Столяревич