Применение телапревира в реальной клинической практике

Телапревир – первый препарат прямого противовирусного действия, зарегистрированный в Российской Федерации для лечения больных хроническим гепатитом С, инфицированных HCV генотипа 1. Исследования III фазы свидетельствуют о значительном повышении эффективности лечения при включении телапревира в схему терапии. Результаты его применения в реальной клинической практике у больных с выраженным фиброзом и компенсированным циррозом печени также показали высокую частоту достижения устойчивого вирусологического ответа, однако отмечена несколько более высокая частота нежелательных явлений среди больных циррозом печени. Представлен обзор данных литературы, касающихся оптимизации применения телапревира в составе тройной противовирусной терапии хронического гепатита С при инфицировании HCV генотипа 1 в реальной клинической практике.

В последние годы подходы к лечению хронического гепатита С (ХГС), обусловленного вирусом гепатита генотипа 1 (HCV-1), значительно изменились благодаря появлению противовирусных препаратов прямого противовирусного действия. Один из таких препаратов – телапревир, мощный специфический ингибитор вирусной протеазы NS3/NS4A, зарегист­рирован для лечения больных ХГС, вызванным HCV-1, в том числе и в Российской Федерации.

Крупные контролируемые регистрационные клинические исследования эффективности и безопасности применения телапревира в составе комбинированной противовирусной терапии (ПВТ) пегилированным интерфероном-a (ПегИФН-a) и рибавирином (РБВ) показали, что включение телапревира в схему лечения больных с HCV-1 значительно повышает частоту устойчивого вирусологического ответа (УВО) [1, 2]. Частота УВО при тройной терапии первичных больных составила 75% [1], а у больных с неудачной стандартной терапией ПегИФН + РБВ – 65% [2] при частоте УВО в контрольных группах (терапия ПегИФН + РБВ) – 44 [1] и 17% [2] соответственно. У больных, имевших рецидив HCV-инфекции после двойной терапии, и больных с частичным вирусологическим ответом (снижение РНК HCV > 2 log10 на 12-й неделе лечения при сохранении виремии в конце лечения) частота УВО при тройной терапии составила 86% (24% в контрольной группе) и 57% (15% в контрольной группе) соответственно. У больных с «нулевым» ответом на предшествующую стандартную терапию (снижение РНК HCV < 2 log10 на 12-й неделе лечения) УВО был достигнут у 31% больных, в то время как повторная стандартная терапия у таких больных практически неэффективна (5% в контрольной группе) [2].

Другим важным результатом регистрационных клинических исследований было доказательство мощного прогностического значения динамики вирусной нагрузки в первые недели лечения и возможности сокращения длительности лечения до 24 нед. более чем у половины первичных больных, что имеет большое значение с точки зрения переносимости терапии и ее стоимости [3].

Результаты исследований III фазы показали, что стадия фиброза является наиболее значимым прогностическим фактором достижения УВО на тройную терапию. Из 1628 первичных больных тяжелый (мостовидный) фиброз определялся у 251 (15%) больного, а цирроз печени (ЦП) – у 129 (8%) [1, 3]. Частота УВО при стадии F3–F4 составила в этих исследованиях 62% [1] и 63% [3] по сравнению с 78% [1] и 75% [3] при стадии F0–F2. При наличии ЦП частота УВО зависела от общей длительности лечения даже при достижении неопределяемой РНК HCV на 4-й и 12-й неделе лечения [3].

В исследовании, включавшем больных, не ответивших на предыдущую ПВТ, 316 (48%) из 663 больных имели стадию F3–F4, в том числе 169 (25%) – ЦП [2]. У пациентов, имевших рецидив после стандартной ПВТ, в результате тройной терапии получена высокая (84–86%) частота УВО независимо от стадии фиброза. В то же время у больных, не ответивших на стандартную терапию, эффективность тройной терапии снижалась в зависимости от выраженности фиброза (F0–F2, F3 и F4): 72, 56 и 34% в группе больных с частичным вирусологическим ответом; 41, 39 и 14% в группе больных с «нулевым» ответом [2].

Показано значение других прогностических факторов ответа на лечение, в частности генотипа IL-28B (rs12979860), подтипа HCV, расовой принадлежности больного, хотя влияние этих факторов на эффективность тройной терапии выражено в меньшей степени, чем на эффективность терапии ПегИФН + РБВ [1–3].

Наряду с несомненным повышением эффективности лечения, в том числе «трудных» категорий больных ХГС, установлено, что включение телапревира в состав ПВТ повышает частоту нежелательных явлений (НЯ). Отмечена более высокая, чем при стандартной двойной терапии, частота кожных высыпаний и зуда (> 50%), анемии (около 40%) и аноректальных симптомов (26%). Наблюдалась несколько более высокая частота серьезных НЯ (7%), отмены всех препаратов из-за НЯ (8%). Особое значение имеет повышение частоты и степени тяжести кожных реакций, которые были основной причиной отмены лечения [1–5]. Кроме того, особое внимание необходимо уделять профилактике взаимодействия телапревира, являющегося субстратом и ингибитором P450 (CYP) 3A4, а также транспортера P-гликопротеина, с другими лекарственными средствами [4–6].

При применении нового мощного противовирусного препарата в реальной клинической практике помимо результатов регистрационных исследований важно знать рекомендованные экспертами наиболее оптимальные схемы ПВТ, все детали конт­роля эффективности и переносимости лечения, правила его отмены, а также вопросы отбора больных для проведения тройной ПВТ.

Рекомендуемые схемы лечения и правила отмены

На основании результатов регистрационных клинических исследований Европейское агентство по лекарствам (EMA) разработало рекомендации по проведению ПВТ с включением телапревира, схематически показанные на рисунке. Телапревир в настоящее время (после завершения исследования OPTIMIZE) назначают в дозе 1125 мг (3 таблетки по 375 мг) 2 раза в день (каждые 11–13 ч) внутрь во время еды в сочетании с ПегИФН-α и РБВ в течение 12 нед., а затем продолжают двойную терапию ПегИФН-α + РБВ в течение еще 12 или 36 нед. [7].

Общая длительность терапии может быть сокращена до 24 нед. у больных без ЦП, впервые получающих лечение или имевших рецидив HCV-виремии после терапии ПегИФН + РБВ, пр...

 2 log10>

Игнатова Т.М.