Признаки дисплазии соединительной ткани и ген эндотелиальной синтазы азота 3 типа (NOS3) при синдроме Вольфа–Паркинсона–Уайта

Цель исследования – изучение взаимосвязи синдрома Вольфа–Паркинсона–Уайта (ВПУ) с признаками дисплазии соединительной ткани (ДСТ) и полиморфизмом гена эндотелиальной NO-синтазы 3 типа (NOS3) для осуществления клинико-генетического прогноза и первичной профилактики манифестации нарушений ритма сердца. Материал и методы. Обследовано 72 пациента с ЭКГ-признаками синдрома ВПУ (основная группа). В контрольную группу генетической части исследования вошли 158 человек без каких-либо сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), имеющие данные генетического исследования по интересующим нас генам. Контрольную группу по признакам ДСТ составили 278 человек без каких-либо ССЗ, прошедшие обследование на различные признаки дисфункции соединительной ткани. Пациентам, включенным в исследование, было выполнено стандартное кардиологическое обследование, обследование на ДСТ, забор крови для молекулярно-генетического исследования ДНК. Результаты. Установлено, что для пациентов с синдромом ВПУ характерно наличие признаков ДСТ: для женщин – hallux valgus и 3 тип мочки уха (р <0,001), для мужчин – hallux valgus (р=0,004), 3 тип мочки уха, неправильный прикус, продольное плоскостопие и пролапс митрального калпана (ПМК) (р <0,001). Доказано, что генотип 4a\4a и аллель 4a гена NOS3 у женщин служит предиктором развития признаков синдрома ВПУ (р=0,023), а аллель 4b гена NOS3 у женщин, напротив, является «протективным» при развитии симптомов синдрома ВПУ (р=0,05). Установлены прямые корреляционные связи генотипа 4a\4a гена NOS3 с 3 типом мочки уха и ПМК. При использовании метода построения нейронных сетей процент корректных предсказаний для отсутствия синдрома ВПУ составил 89,7%, а для его наличия – 74,3%. Общий процент корректных предсказаний оказался равен 92,1%. Заключение. Полученные данные можно использовать в практической медицине для своевременного выявления синдрома ВПУ, выявляя характерные признаки ДСТ при осмотре пациента и характерные генотипы при генетическом анализе. Для выяснения полного спектра клинических и генетических предикторов синдрома ВПУ необходимо расширить спектр изучаемых признаков и генов.

Многие современные исследования, опубликованные в научной литературе, посвящены выявлению клинико-генетических маркеров, ответственных за предрасположенность к различным сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) и их факторам риска [1–3]. Так, синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта (ВПУ) встречается во всех возрастных группах и выявляется у 1–30 на 10 000 человек, его манифестация приходится в основном на молодой трудоспособный возраст (в среднем 20 лет), а риск возникновения внезапной сердечной смерти выше общепопуляционного [4–7].

Следует отметить, что сочетание клинико-генетических особенностей нарушения ритма и проводимости при синдроме ВПУ остается одним из наименее изученных аспектов ССЗ. При синдроме ВПУ могут быть выявлены фенотипические признаки, которые в сочетании с генетическими предикторами дадут более полную информацию для профилактики манифестации нарушений ритма при этом заболевании. Синдром ВПУ не связан со структурной патологией сердца. Тем не менее, у пациентов могут выявляться врожденные аномалии развития сердца, такие как синдром соединительнотканной дисплазии. В ряде случаев синдром ВПУ сочетается с врожденными и приобретенными аномалиями [4, 6]. Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) определяет не только фенотип пациентов, но и предрасположенность к различным заболеваниям. Так, при ДСТ в 64,4% случаев выявляется аритмический синдром. Доказано, что такие фенотипические признаки, как астенический тип конституции, сколиоз, гипермобильность суставов, сочетание пролапса митрального клапана (ПМК) и аномально расположенных хорд, служат маркерами аритмического синдрома у молодых пациентов. И такие пациенты должны быть целенаправленно обследованы [8–11].

Среди генов, которые могут принимать участие в манифестации нарушений сердечного ритма при синдроме ВПУ, нами был выбран ген эндотелиальной NO-синтазы 3 типа (NOS3). Непосредственно функцией гена NOS3 является выработка оксида азота, который участвует в расслаблении гладкомышечных волокон сосудов, передаче нервных импульсов. Доказано, что наличие полиморфизмов гена эндотелиальной синтазы окиси азота выступает предиктором развития таких заболеваний, как эссенциальная гипертония, ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда [2, 3, 12].

При латентном течении заболевания клинико-генетическое тестирование дает возможность выявить существующую предрасположенность к развитию болезней, и, используя современные медицинские знания и технологии, принять превентивные меры, дать необходимые рекомендации пациенту, организовать плановое наблюдение.

Выявление признаков ДСТ и генотипов генов-предикторов нарушений сердечного ритма при синдроме ВПУ в нашем исследовании направлено на определение генетических и фенотипических сочетаний, позволяющих определить риск наличия и развития симптомов этого заболевания.

Таким образом, целью нашего исследования стало установление роли полиморфных аллельных вариантов гена NOS3 в сочетании с признаками ДСТ в развитии проявлений синдрома ВПУ для осуществления клинико-генетического прогноза и первичной профилактики манифестации нарушений ритма сердца.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В основную группу исследования вошли 72 пациента: 19 (26,4%) человек с манифестным синдромом ВПУ, 22 (30,6%) – с интермиттирующим синдромом ВПУ, 27 (37,5%) – со скрытым синдромом ВПУ, 4 (5,5%) – с феноменом ВПУ. Соотношение мужчин и женщин составило 42 (58,3%) против 30 (41,7%). Средний возраст мужчин равнялся 31,9±15,9 лет, женщин – 38,9±20,0 лет.

В ходе исследования использовлись следующие методы функциональные диагностики: электрокардиограмма (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, велоэргометрия, чреспищеводная стимуляция левого предсердия.

Пациенты были обследованы на следующие признаки ДСТ: варикозное расширение вен, высокое нёбо, неправильный прикус, эпикант, hallux valgus, кифоз, плоскостопие, 3 тип мочки уха, миопия, воронкообразная грудная клетка, пролапс митрального клапана.

Молекулярно-генетическое исследование проводилось в НИИ терапии и профилактической медицины Сибирского отделения РАМН г. Новосибирска. Выделение геномной ДНК проводили из лейкоцитов периферической крови с помощью фенол-хл...

А.А. Чернова, С.Ю. Никулина, Г.В. Матюшин, И.И. Лебедева