Пробиотики в схемах лечения заболеваний толстой кишки: возможности аутопробиотической терапии

23.12.2016
Просмотров: 316

Кафедра терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ, Санкт-Петербург

Роль кишечной микрофлоры в реализации заболеваний различных систем человека в настоящее время не вызывает сомнений. Особенно это актуально при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, в частности толстой кишки. В статье рассматриваются вопросы пробиотической терапии, обсуждаются механизмы влияния пробиотических средств на состояние органов пищеварения. Приведены данные о результатах применения пробиотиков в лечении синдрома раздраженной кишки и воспалительных заболеваний толстой кишки. Описаны результаты применения аутопробиотичесской терапии пациентов с синдромом раздраженной кишки и язвенным колитом. Представлены данные о возможности применения аутопробиотиков для профилактики постинфекционного синдрома раздраженной кишки.

Введениc577е

Роль к7a09ишечно07d3й мик7c58рофлоры в жиз1e7aне7d33деятельно07d3сти челов3349ека в наaa2bстоящееcd96 вреacbfмя хорошо из1e7aученаaa2b. Влия4a2eниc577е дисбиот97cfических8b58 расстройств наaa2b возниc577кно07d3вениc577е и п372bоддержаниc577е различных патологических8b58 соcbeb65bfстояниc577й наaa2bходится в фо40f6кусе соcbebвременно07d3й медицинской наaa2bуки.

В наaa2bстоящееcd96 вреacbfмя симбиот97cfическая микрофлора расс3405матривается к228fак интегральнаaa2bя част7595ь макроорганиз1e7aма, ег2166о своеb83fобdd0cразный «экстракорпоfea1ральный орган» к228fак выпоfea1лняющий регуляторную ф059cункцию, так и вно07d3с7fb2ящий заdcc6метный вклад в физ1e7aиологию челов3349ека [1]4703. Представлениc577е о ми9792крофлоре челов3349ека к228fак о «наaa2bдо5565рганиз1e7aме» являе8334тся осно07d3в0c35ой микроэкологического аспекта этaac0иопатогене7d33заdcc6 соcbebвременных заdcc6болеваниc577й.

Пdc07оявившиеся в поfea1следниc577е гоd373ды но07d3вые методы молf065екулярно07d3-гене7d33тического анаaa2bлизаdcc6 знаaa2bчительно07d3 расш9721ирили представлениc577е о соcbebс4d1cтаве и функциях к7a09ишечно07d3й ми61d5кробdd0cиот97cfы. Так,ff89 в 2008 г. был636f заdcc6пущен глобdd0cальный пр55fcоект «Микробdd0cиом челов3349ека», цель8c09ю кот97cfорого стала расш7fe8ифровка гено07d3ма бакт8796ерий, наaa2bселяющих8b58 организ1e7aм челов3349ека. Расdc7cшифровкой гено07d3ма бакт8796ерий, наaa2bселяющих8b58 желудо5565чно07d3-кишечный тракт (bd25ЖcbefКТ), заdcc6ниc577мается Европейский к4618онсоcbebрциум MetaHIT. В наaa2bстоящееcd96 вреacbfмя расшифровано07d3 3,3 млн гe0bfено07d3в, что77b7 п6886римерно07d3 в 150 раз больше наaa2bбора гe0bfено07d3в челов3349ека. Пdc07олb3c9ученные результаты поfea1зволяют у0502стано07d3вить взаdcc6имосвязь определенных гe0bfено07d3в с соcbebстояниc577ем з3046до5565ровья, развитием заdcc6болеваниc577й, а такf6a7же определить фе890fнот97cfип челов3349ека [2].

Экологической ниc577шей, или биоd649топоfea1м с самой высоcbebк6849ой степенью микробdd0cно07d3й о299bбсемене7d33нно07d3сти, являе8334тся толстая кишкаa0ea (ТК008e). Здесь микfd2aроорганиз1e7aмы наaa2bходятся в тесн68ffом взаdcc6имодействии соcbeb слиз1e7ac414истой обdd0cолочкой киd4a7шечниc577ка, рез5380орбирующая площадь кот97cfорого соcbebс3778тавляет околa251о 200 м2b332, а кae82оличество иммун3e95окомпетентных клеток – околa251о 60% обdd0cщег2166о чисca79ла клеток иada9ммунно07d3й сис0ba9темы челов3349ека [3]. Микр4218обdd0cно07d3е соcbebобdd0cщество и иммуннаaa2bя система макроорганиз1e7aма наaa2bходятся в не7d33прерывно07d3м пр369cоцессе перекрестных взаdcc6имодействий и реорганиc577заdcc6ции, что77b7 прe3e3иводит к их8b58 от97cfно07d3с5fefительно07d3й стабильно07d3сти. При этоdf0bмe077 до5565 конца не7d33 из1e7aвестно07d3, к228fаков именнe3f6о механиз1e7aм взаdcc6имодействия интестинаaa2bльно07d3го микробdd0cно07d3го соcbebобdd0cщества с системой иммунно07d3го реагированиc577я.

Выраженно07d3сть дисбиот97cfических8b58 из1e7aмене7d33ниc577й от97cfражается наaa2b теf915чениc577и (тяжесf03fть проявлениc577я, длa946ительно07d3сть) заdcc6болеваниc577й практически вс3b68ех систем и орcb02гано07d3в. С одно07d3й ст1d22ороны, патологический процесс л6973юбой локализаdcc6ции может36e4 прe3e3иводить к из1e7aмене7d33ниc577ям в кишечно07d3м микробdd0cиоцено07d3зе, с другой – наaa2bличие дисбиозаdcc6 являе8334тся факто46d3ром, усугубляющим осно07d3вно07d3е заdcc6боadb0леваниc577е. Такое представлениc577е о связи дисбиозаdcc6 киd4a7шечниc577ка и оb936сно07d3вно07d3го заdcc6b5b8болеваниc577я ставит но07d3рмализаdcc6цию кише71caчно07d3го ми059eкробdd0cиоцено07d3заdcc6 в рядbdbe не7d33обdd0cходимых условий адек3c6cватно07d3й терапевтической тактики. В наaa2bстоящееcd96 вреacbfмя в качес7910тве средств корреb845кции кише71caчно07d3го ми059eкробdd0cиоцено07d3заdcc6 иa689споfea1льзуются про94a2биот97cfики, пребиот97cfики, с6f74имбиот97cfики, синбиот97cfики, метабиот97cfики и кишечные антисептики.

Пробdd0cиот97cfики – живые микfd2aроорганиз1e7aмы, к362aот97cfорые п6886ри вв54abедениc577и в адекватно07d3м кол995fичестве оказы3e36вают поfea1ложительный эффек052aт наaa2b здо5565ровье хозяинаaa2b (World Gastroenterology O7e04rganisation – WGO, 2002da18). Исследо5565ваниc577я пробdd0cи1c1fот97cfиков даютcfad возм0ebdожно07d3сть предпоfea1ложить наaa2bличие у них8b58 м78eeно07d3гих8b58 поfea1ложительных эффек052aтов д5b1cля здо5565ровья челов3349ека [4].

Наиболееcd96 поfea1лно07d3 эффек052aты пробdd0cиот97cfической тераe2ecпии исслеfffdдо5565ваны в гастроэнтерологии. Пdc07оско3e07льку наaa2bиболееcd96 тесно07d3е и мн170eогоуровне7d33вое взаdcc6имодейс473fтвие ми61d5кробdd0cиот97cfы и макроорганиз1e7aма п054aроисходит в кишечниc577ке, предс251cтавляется целесоcbebобdd0cразным рассмот97cfреть возм0ebdожно07d3сть п6886римене7d33ниc577я пробdd0cи1c1fот97cfиков п6886ри заdcc6b5b8болеваниc577ях ТК008e: син6726дроме р046bаздраженно07d3й кишки 1340РК) и воспd14eалительных заdcc6b5b8болеваниc577ях киd4a7шечниc577ка (ВЗf8bcК).

Пробdd0cиот97cfики в схемах ле1265чениc577я Сe38cРК

Синдром р046bаздраженно07d3й ТК008e являе8334тся наaa2bиболееcd96 частым функционаaa2bльным расст6f3dройством ЖcbefКТ. Во вс3ba4ем мире п6886риблиз1e7aительно07d3 108bf5–20% взрослого наaa2bселениc577я имею52e3т симптомы С68a1РК. Пdc07о данным эпидемиологического иe760сследо5565ваниc577я, проведенно07d3го наaa2b кафедb1a3ре тераe2ecпии и клиниc577a767ческой фарf29aмакологии СПбc124МАПО, ег2166о распростране7d33нно07d3сть в Санкт4f88-Петербурге среди взрослого наaa2bселениc577я соcbebс3778тавляет 8,4% (Гомeba3он Ю.М., 2009).

Симптомы Сe38cРК могутf909 суab45ществовать длительно07d3е вреacbfмя, частоa4d0 соcbebчетаются с друг80c8ими функционаaa2bльными расстройствами и споfea1соcbebбны серьезно07d3 уaa7aхудшать качество ж6239из1e7aниc577 па8493циентов [5, 6].

Патогене7d33з Сe38cРК включает след2ee6ующие фактоa53fры: из1e7aмене7d33нную мот97cfe5ebорику ЖcbefКТ, висцеральную гиd848перчувствительно07d3сть, расстройство взаdcc6имодействия в сис88a6теме «головно07d3й мозг–кишкаa0ea», вегетативные и гормонаaa2bльные сдвиги, гене7d33тические фактоa53fры и фактоa53fры ок5b4fружающей среды, поfea1следствия перене7d33сенных кишечных инфекций и псих8b58осоcbebциальные расстройства.

В поfea1следниc577е гоd373ды знаaa2bчительно07d3е вниc577маниc577е уделяется пробdd0cл3770емам наaa2bрушениc577я кише71caчно07d3го ми059eкробdd0cиоцено07d3заdcc6 у боль4bf1ных С68a1РК. В рядbdbeе исслfa96едо5565ваниc577й был636fо поfea1казаdcc6но07d3, что77b7 наaa2bрушениc577е взаdcc6имодействия междуb8f4 к7a09ишечно07d3й микрофлорой, слиз1e7ac414истой обdd0cолочкой и иada9ммунно07d3й системой киd4a7шечниc577ка и7b6dграет фундаментальную ро6058ль в патогене7d33зе Сe38cРК [7–10].

Известно07d3, что77b7 соcbebста570bв к7a09ишечно07d3й мик7c58рофлоры здaf48оровых людей и па8493циентов с Сe38cРК суще2274ственно07d3 различается. У боль4bf1ных Сe38cРК наaa2bблюдается знаaa2bчительно07d3е уменьшениc577е к9d24оличества б723cифидо5565- и лактобdd0cактерий наaa2b фоне7d33 увеличениc577я чисca79ла факультативных м005cикроорганиз1e7aмов [7, 8]. Так,ff89 п6886ри Сe38cРК с заdcc6поfea1р4655ами возрастает кae82оличество аэрef58обdd0cных бакт8796ерий, в часccc8тно07d3сти обdd0cладающих8b58 прот97cfеолитической активcb3dно07d3стью. При Сe38cРК с диарееcd96й наaa2bблюдается поfea1вeee6ышениc577е активa405но07d3сти анаaa2bэробdd0cных м005cикроорганиз1e7aмов – родо5565в бакт3c8cероидо5565в, пропиониc577бакт8796ерий, клостридий и т.д. [11].

Существует не7d33сколько возможных до5565к8c56азаdcc6тельств тог1924о, что77b7 наaa2bрушениc577я в к7a09ишечно07d3й ми9792крофлоре могутf909 являтdb19ься од4e9eниc577м из1e7a звеньев патогене7d33заdcc6 Сe38cРК:

  • у боль4bf1ных Сe38cРК наaa2bблюдаютcfadся из1e7aмене7d33ниc577я п6886ристено07d3чно07d3й и просветно07d3й мик7c58рофлоры поfea1 сравне7d33ниc577ю соcbeb здо5565ро4a5bвыми людьми;
  • у 30% па8493циентов симптомы Сe38cРК проявляются впервые поfea1сле эпиз1e7aода острой к7a09ишечно07d3й инфекции, кот97cfорая сам2e05а поfea1 себе не7d33 требует медикаментозно07d3го ле1265чениc577я;
  • у части па8493циентов с Сe38cРК наaa2bблюдаютcfadся п6886ризнаaa2bки синдрома из1e7ae931быточно07d3го бактериально07d3го роста;
  • антибиот97cfики, такиеce03 к228fак риф64cbаксимин, споfea1соcbebбны сниc577жать инте2e8aнсивно07d3сть или поfea1лно07d3стью устра198bнять симптомы С68a1РК.

Таким обdd0cразом, есf03fть четкие осно07d3ваниc577я д5b1cля включениc577я пробdd0cи1c1fот97cfиков в схемы комплексно07d3го ле1265чениc577я С68a1РК.

Действие пробdd0cи1c1fот97cfиков п6886ри Сe38cРК осbb63уществляется заdcc6 счет [12–14]:

  • предот97cfвращениc577я адec95гезии чужеродных микробdd0cов (колониc577заdcc6ционнаaa2bя резистентно07d3сть);
  • продукции а3cefнтимикробdd0cных суeed8бстанцийиз1e7aоцим, прогл9531утамат, пероксид);
  • конкуренции заdcc6 пищевые субстраты;
  • продукции цитопрот97cfективных веществ (аргиc8caниc577н, глутамин, поfea1лиамины);
  • ацидификации толстокише71caчно07d3го соcbebдержимого;
  • стимуляции иммунно07d3го от97cfвета наaa2b патогены (синтез sIgefdfA, IgG, поfea1вeee6ышениc577е синтезаdcc6 макрофагами и Td157-клетками цитокино07d3в, усилениc577е фагоцитозаdcc6; хоминг-эффек052aт);
  • продукции фер5962ментов – гидролиз1e7a кл5ef7етчатки, белков, жиров, кра0551хмала, деконъюгация желчных кислот97cf;
  • синтезаdcc6 витамино07d3в, амино07d3c94eкислот97cf, холестеринаaa2b, мочевой кис6769лот97cfы, органиc577ческих8b58 кислот97cf;
  • укреплениc577я цитоскелета (экспрессия тропоfea1миозинаaa2b ТМ-5, синтез актинаaa2b и окклюзинаaa2b);
  • сниc577жениc577я прониc577цаемости (фосфорилированиc577е белка0102 межклеточных соcbebедине7d33ниc577й);
  • поfea1вышениc577я синтезаdcc6 муцинаaa2b (стим1812уляция генаaa2b MUC-3);
  • стимуляции синтезаdcc6 и акт01a0ивации рецептора эпителиально07d3го факт490eора роста;
  • увеличениc577я синтезаdcc6 поfea1лиамино07d3в.

Продукты метабол8e76изма м005cикроорганиз1e7aмов, в5674ходящих8b58 в соcbebста570bв пробdd0cи1c1fот97cfиков, – корот97cfкоцепоfea1чечные ж6c4eирные кислот97cfы (маслянаaa2bя ки22d6слот97cfа), служат источниc577ком питан40b7ия и эне7d33ргии эпи5c62телиоцитов и стимулируют мот97cfe5ebорику киd4a7шечниc577ка. Выявленаaa2b споfea1соcbebбно07d3сть метабол8e76итов бактерий вли7b22ять наaa2b кальциевые канаaa2bлы в ТК008e и усиливать соcbebкратительный эффек052aт гладкой мускулатуры. Обр8bbaазованиc577е осмот97cfических8b58 активных суeed8бстанций (органиc577ческих8b58 кислот97cf) прe3e3иводит к сниc577жениc577ю рН887b и стимуляции мот97cfор4c7eики. Нек362aот97cfорые микfd2aроорганиз1e7aмы, наaa2bп6886ример L. аcidophilus, оказы3e36вают соcbebпоfea1ставимый с морф9feaино07d3м анаaa2bльгезирующий эффек052aт п6886ри абдо5565минаaa2bльно07d3й бол8e76и, с6c36опровождающийся увеличениc577ем экспрессии каннаaa2bбино07d3идных и опиоидных μ-р3853ецепторов в эпителиальных клеdc37тках, выстилающих8b58 кишечниc577к.

За поfea1следниc577е гоd373ды в от97cfечественно07d3й и заdcc6рубежно07d3й литературе поfea1явилось мн170eого публикаций, поfea1священных воп62dcросам перспективно07d3сти испоfea1льзованиc577я пробdd0cи1c1fот97cfиков в тераe2ecпии С68a1РК.

Так,ff89 в и4c09сследо5565ваниc577и G.М. Halpern и соcbebавт. был636f испоfea1льзован инаaa2bктивированный пробdd0cиот97cfический шта17b6мм L. acidophilus (шта17b6мм LB) [15]. В этоdf0bмe077 и4c09сследо5565ваниc577и учасff88твовали 18 боль4bf1ных, к362aот97cfорые в течениc577е 6 не7d33дель поfea1лучали про94a2биот97cfик или плb012ацебо с поfea1следующим 2-не7d33дельным пе269cриодо5565м «очищениc577я» и поfea1вторениc577ем 6-не7d33дельно07d3го цикла терапb12bии. Клиниc577ческое соcbebстояниc577е боль4bf1ных оцениc577валось п6886ри поfea1мощи опросниc577ка. Авторы этоdf0be73cго исследо5565ваниc577я п6886ришли к выводу, соcbebгласно07d3 кот97cfор1b16ому пробdd0cиот97cfический продукт пр5a8eодемонстрировал статистически знаaa2bчимый т36fbерапевтический эффек052aт у 50% боль4bf1ных.

В др3786угом и4c09сследо5565ваниc577и, провеcd66денно07d3м с участием 40 боль4bf1ных, в течениc577е 4 не7d33дель оцениc577вали фрук0269товый наaa2bпиток, соcbebдержащий L. plantarum (шта17b6мм 99V).5d41 Всеb3de больные, поfea1лучавшие активный продукт, от97cfмечdfa4али обdd0cлегчениc577е абдо5565минаaa2bльных болеcfebй. Ослаблениc577е обdd0cщих8b58 симпт746cомов Сe38cРК наaa2bблюдали у 95% боль4bf1ных в грb419уппе, поfea1лучавшей л092dактобdd0cациллы, и у 15% – в конbe75тро6058льно07d3й грb419уппе, поfea1лучавшей плb012ацебо.

Большинство исследо5565вателей сход322bятся во мне7d33ниc577и, буд07b1то осно07d3вные эффек052aты пробdd0cи1c1fот97cfиков п6886ри Сe38cРК связаdcc6ны, во-первых, с корреd59bкцией микроэкологических8b58 наaa2bрушениc577й киd4a7шечниc577ка, обdd0cеспечивающей но07d3рмализаdcc6цию ег2166о перистальтики, висцерально07d3й ч01afувствительно07d3сти и/или газообdd0cразованиc577я в кишечниc577ке. Возможным мехаa3deниз1e7aмом действия пробdd0cи1c1fот97cfиков такf6a7же являе8334тся коррекция и89b1ммуно07d3логических8b58 сдвигов (в т.1270ч. но07d3рмализаdcc6ция профиля прово5a08спалительных цитокино07d3в), миниc577мальных воспd14eалительных из1e7aмене7d33ниc577й, соcbebпровождающих8b58ся мышеч7724но07d3й дисфункцией и наaa2bрушениc577ем не7d33йрорегуляции киd4a7шечниc577ка [a18716, 17].

Ограниc577ченно07d3е чис1680ло наaa2bучных исслfa96едо5565ваниc577й поfea1 оценке эффек052aтивно07d3сти пробdd0c449aиот97cfических8b58 продуктов п6886ри Сe38cРК поfea1будили гру80ffппу уч5ac2еных поfea1д руководством D. Guyonnet провести в 2005 г. круaba2пно07d3масштабно07d3е мн170eогоцентровое рандо5565миз1e7aированно07d3е пл38c9ацебо-контролируемое клиниc577ческое исследо5565ваниc577е д5b1cля оценки воздействия поfea1треблениc577я пробdd0cиот97cfического продукта Актив9282иа, соcbebдержащег2166о Bifidobacterium an7714imalis DN-173 010 (комм02b8ерческое наaa2bзваниc577е ActiRegularis), наaa2b выраженно07d3сть гастроинтестинаaa2bльных симпт746cомов и качество ж6239из1e7aниc577 взрослых па8493циентов с Сe38cРК и прео6f1cбладаниc577ем заdcc6поfea1ров [15]. Ис8dd4следо5565ваниc577е, в кот97cfором п6886риняли участие 274 челов3349ека в возрасте от97cf 18 до5565 65 лет, был636fо п080bроведено07d3 в 35 ме05d6дицинских8b58 центрах Франции. Всеb3de ег2166о участниc577ки стр62ecадали легкими и средне7d33тяжелыми формами С68a1РК. Осно07d33dc5вным критерием эффек052aтивно07d3сти сравddf4ниc577ваемых продуктов являлась динаaa2bмика гастроинтестинаaa2bльных симпт746cомов Сe38cРК (вздутие, бол8e76и в брюшно07d3й поfea1лости, дискc171омфорт, частоa4d0та и харbb87актер стула) и качеd9daства ж6239из1e7aниc577. Как поfea1казаdcc6ли результаты иe760сследо5565ваниc577я, до5565ля51c8 участниc577ков, от97cfметивших8b58 улучшc885ениc577е самочувствия поfea1 оaa6fбщему поfea1казаdcc6телю абдо5565минаaa2bльно07d3го д849cискомфорта, наaa2b 3-й не7d33деле исследо5565ваниc577я оказаdcc6лась знаaa2bчительно07d3 выше в грb419уппе Активиа поfea1 сравне7d33ниc577ю с группоfea1й плb012ацебо (65,2 и 43f997,7% соcbebот97cfветственно07d3; p=0,003).

В финаaa2bльно07d3м до5565кументе Р40bdимского консенсуса-III результаты наaa2bзнаaa2bчениc577я пробdd0cи1c1fот97cfиков пациентам с Сe38cРК оцене7d33ны к228fак «обdd0cнаaa2bдеживающие». Прием пробdd0cи1c1fот97cfиков, соcbebдержащих8b58 B. inf7517antis, соcbebпровождался но07d3рмализаdcc6цией цито9a86кино07d3вого профиля па8493циентов с поfea1стинфекционным С68a1РК. Темd822 не7d33 мене7d33е вне7d33 заdcc6висимости от97cf ведущег2166о пускового механиз1e7aма заdcc6b5b8болеваниc577я наaa2bзнаaa2bчениc577е пробdd0cи1c1fот97cfиков (L. sporogenes, L. a5500cidophilus, S. thermophilus, B. infantis) прe3e3иводит к поfea1вышениc577ю эффек052aтивно07d3сти тераe2ecпии па8493циентов с Сe38cРК: в редукции абдо5565минаaa2bльно07d3й бол8e76инаaa2b 62%, в купи3ea1рованиc577и заdcc6поfea1ра – наaa2b 58%, в купи3ea1рованиc577и диареи – наaa2b 33%. Пdc07оследниc577ми работ97cfами продемонстрировано07d3 и до5565сто672dверно07d3е уменьшениc577е к9d24оличества (с 2,4±1,3 до5565 1,6±8ef21,6; р=0,044) и дли9c77тельно07d3сти эпиз1e7aодо5565в абдо5565минаaa2bльно07d3й бол8e76и (с 1,7±1,3 до5565 1,0±1,0; p=0,038) [17].

В клиниc577ческих8b58 реко0927мендациях Российской гастроэнтерологической асс1937оциации поfea1 диагно07d3стике и лечениc577ю Сe38cРК от97cfмечено07d3, что77b7 лечебно07d3е дейс473fтвие различных пробdd0cи1c1fот97cfиков п6886ри Сe38cРК поfea1дтверждено07d3 рандо5565миз1e7aированными контролируемыми исследо5565ваниc577ями и систематическим о60aaбзором Coch7216rane Database. Уровень до5565казаdcc6тельно07d3сти соcbebот97cfветствует II катег2166ории, уровень практических8b58 р8ea7екомендаций – катег2166ории В. Эффект от97cf тераe2ecпии следует оцениc577вать не7d33 ране7d33е чем чере4a03з 4 не7d33дели от97cf наaa2bчала п6886риема п8e9bрепарата в до5565зе, рекомендо5565ванно07d3й произ1e7aводителем. Доказаdcc6наaa2b эффек052aтивно07d3сть пробdd0cи1c1fот97cfиков, соcbebдержащих8b58 такиеce03 микfd2aроорганиз1e7aмы, к228fак B. inf7517antis, B. an7714imalis, B. breve, B. longum, L. a5500cidophilus, L. plantarum, L. casei, L. bulg0b96aricus, S. thermophilus.

Таким обdd0cразом, про94a2биот97cfики сег2166одня являются од4e9eниc577м из1e7a компоfea1не7d33нтов комплексно07d3й тераe2ecпии Сe38cРК наaa2bрядbdbeу соcbeb сре5a97дствами, но07d3рмализ1e7aующими тон230bус к7a09ишечно07d3й стенки, и псих8b58от97cfерапевтической корреd59bкцией.

Испоfea1льзованиc577е пробdd0cи1c1fот97cfиков п6886ри ВЗf8bcК

Осно07d3вой воспd14eалительных заdcc6болеваниc577й ТК008e являются и0289ммуно07d3патологические реакции, реализ1e7aующиеся в воспd14eалительных и дестр5c6cуктивных процессах в слиз1e7ac414истой обdd0cолочке ТК008e (п6886ри язвенно07d3м колите – ЯК) или в стенке органаaa2b ЖcbefКТ (п6886ри болезниc577 Кронаaa2bБ2014К) раз0afcлично07d3й степениc577 выраженно07d3сти. Уча9bc1стие к7a09ишечно07d3й мик7c58рофлоры в течениc577е этиc97dх заdcc6болеваниc577й не7d33 вызывает соcbebмне7d33ниc577й. Дисбиот97cfические из1e7aмене7d33ниc577я выяb562вляются у вс3b68ех па8493циентов с ВЗf8bcК.

Как п6886ри син6726дроме р046bаздраженно07d3й ТК008e, так и п6886ри ВЗf8bcК наaa2bблюдаютcfadся знаaa2bчительные различия в соcbebс4d1cтаве к7a09ишечно07d3й мик7c58рофлоры боль4bf1ных и здaf48оровых. Так,ff89 был636fо выявb276лено07d3 сниc577жениc577е чисca79ла лa4beакто- и бифидо5565бактерий п6886ри активных формах ВЗf8bcК с но07d3рмализаdcc6цией этиc97dх поfea1казаdcc6телей в случ2ab0аях ре2858миссии. У па8493циентов с ВЗf8bcК от97cfмечено07d3 уменьшениc577е к9d24оличества синаaa2bнтропных бакт8796ерий, таких8b58 к228fак Firmicutes, C02f4lostridium, поfea1двидо5565в IX, IV и бакт3c8cероидо5565в, вместе с тем возрастает чис1680ло прот97cfео- и а7bebктинобdd0cактерий [18–20]. Уменьшениc577е к9d24оличества поfea1двидо5565в Faecalibacterium ве90d8дет к сниc577жениc577ю их8b58 прот97cfивовоспалительно07d3го заdcc6щитно07d3го воe35eздействия. В и4c09сследо5565ваниc577и, провеcd66денно07d3м М. Joossens и соcbebавт., п6886ри анаaa2bлиз1e7aе фекально07d3й ми61d5кробdd0cиот97cfы у 68 па8493циентов с Б2014К и 84 близ1e7aких8b58 родственниc577ков этиc97dх боль4bf1ных был636fо от97cfмечено07d3 сниc577жениc577е чисca79ла Faecba01alibacterium, Bifidobacterium и C02f4lostridium кластеров XI и IV с о36b6дно07d3временным увеличениc577ем к9d24оличества Ruma099inococcus. При этоdf0bмe077 выяв4c21лены знаaa2bчительные от97cfличия в соcbebс4d1cтаве к7a09ишечно07d3й ми61d5кробdd0cиот97cfы междуb8f4 пациентами с Б2014К и их8b58 родными, не7d33смот97cfря наaa2b обdd0cщие пищевые п6886ривычки.

У па8493циентов с ЯК, включая страдающих8b58 поfea1ухитом (воспалениc577е илеоанаaa2bльно07d3го анаaa2bстомозаdcc6), одно07d3временно07d3 с выявленным сниc577жениc577ем чисca79ла Faecalibacterium обdd0cнаaa2bружено07d3 знаaa2bчимое преобdd0cладаниc577е прот97cfеобdd0cактерий (Pro4583teobacteria) и болееcd96 высоcbebкий уровень сульфатредуцирующих8b58 бакт8796ерий, к362aот97cfорые, влияя наaa2b увеличениc577е продукции сероводо5565рода, опоfea1средо5565ванно07d3 сниc577жают выработ97cfку бутирата, а такf6a7же поfea1тенцируют клеточную прba40олиферацию [21, 22].

Ис8dd4следо5565ваниc577е, проведенно07d3е В. Willi00a7ng и соcbebавт., поfea1казаdcc6ло, что77b7 у па8493циентов с илеоцекально07d3й локализаdcc6цией Б2014К не7d33до5565статочно07d3 прfaacедставлены такиеce03 поfea1двиды, к228fак Faecalibacterium и Ros2301eburia, но07d3 возрастает кae82оличество Enterobacter, в часccc8тно07d3сти к7a09ишечно07d3й палочки и шта17b6ммов R. gnavu2495s [23].

У па8493циентов с ЯК выявленаaa2b из1e7aбыточнаaa2bя контаминаaa2bция ТК008e видо5565м Fusobactervarium, а такf6a7же E. сo44f6li, что77b7 может36e4 свиfa4eдетельствовать обdd0c их8b58 вк5c68ладе в течениc577е заdcc6b5b8болеваниc577я. В биоптатах слиз1e7ac414истой обdd0cолочки ТК008e м78eeно07d3гих8b58 па8493циентов с Б2014К из1e7aолируется E. c6ff3oli, в часccc8тно07d3сти ееcd96 адгезивно07d3-инвазивные шта17b6ммы [24].

Дисбиоз п6886ри ВЗf8bcК может36e4 играть ро6058ль триггера или являтdb19ься фактором поfea1ддержаниc577я иммуно07d3патологических8b58 реакций [25].

Механиз1e7aм действия пробdd0cи1c1fот97cfиков п6886ри ВЗf8bcК мно07d3жественный и может36e4 включать [26f350, 27]:

  • угне7d33тениc577е роста патогенных м005cикроорганиз1e7aмов;
  • улучшc885ениc577е барьерно07d3й ф3a1eункции эпителия и слиз1e7ac414истой обdd0cолочки;
  • иммуно07d3регулирующееcd96 дейс473fтвие;
  • уменьшениc577е секреции прово5a08спалительных цитокино07d3в;
  • но07d3рмализаdcc6цию трофологических8b58 взаdcc6имодействий в сис88a6теме колоно07d3циты–микробdd0cиот97cfа.

Анаaa2bлиз1e7a соcbebвременно07d3й литературы, поfea1священно07d3й воп62dcросам пробdd0cиот97cfической тераe2ecпии, поfea1казаdcc6л возм0ebdожно07d3сть ееcd96 успешно07d3го п6886римене7d33ниc577я п6886ри лечениc577и ЯК4145. В экспериментальных работ97cfах был636fо продемонстрировано07d3, что77b7 п6886римене7d33ниc577е пробdd0cи1c1fот97cfиков споfea1соcbebбно07d3 к228fак предот97cfвращать развитие кол43a2ита, так и умень7666шать активно07d3сть воспd14eалительных процессоcbebв в ТК008e. У живот97cfных с э7c77кспериментальным колитом наaa2b фоне7d33 пробdd0cиот97cfической тераe2ecпии был636fо от97cfмечено07d3 знаaa2bчительно07d3е улучшc885ениc577е барьерно07d3й ф3a1eункции слиз1e7ac414истой обdd0cолочки ТК008e, что77b7 оцениc577валось поfea1 уd8b6меньшениc577ю к9d24оличества циркулирующих8b58 антитdc27ел к эндот97cfоксинаaa2bми и уd8b6меньшениc577ю прониc577цаемости к7a09ишечно07d3й стенки [15–17].

Согласно07d3 данным WGO (20096148), есf03fть весоcbebмые до5565к8c56азаdcc6тельства эффек052aтивно07d3сти пробdd0cи1c1fот97cfиков д5b1cля профилактики первично07d3го п6886риступа поfea1ушита (VSL#3), а такf6a7же д5b1cля предот97cfвращениc577я рецидивов заdcc6b5b8болеваниc577я поfea1сле тераe2ecпии антибиот97cfиками. Пробdd0cиот97cfики могутf909 быть рекомендо5565ваны пациентам с поfea1ушитом умеренно07d3й активa405но07d3сти в ре2858миссии в качес7910тве поfea1ддерживающей тераe2ecпии [4].

Пробdd0cиот97cfический шта17b6мм E. coli Nessle может36e4 быть эквивалентен мезаdcc6салазину в поfea1ддержаниc577и ре2858миссии ЯК [4].

В табл. 1 и 2 представлен о60aaбзор исслfa96едо5565ваниc577й, проводивших8b58ся с цель8c09ю выясне7d33ниc577я эффек052aтов пробdd0cиот97cfической тераe2ecпии п6886ри ЯК и Б2014К [28].

Проведенные исследо5565ваниc577я п6886римене7d33ниc577я пробdd0cи1c1fот97cfиков п6886ри Б2014К включали не7d33большое чис1680ло па8493циентов. Несмот97cfря наaa2b поfea1зитивно07d3е вли90c0яниc577е пробdd0cиот97cfической тераe2ecпии п6886ри Б2014К, выявленно07d3е в рядbdbeе исслfa96едо5565ваниc577й, в наaa2bстоящееcd96 вреacbfмя не7d33т до5565стоверных данных обdd0c эффек052aтивно07d3сти пробdd0cи1c1fот97cfиков в поfea1ддержаниc577и ре2858миссии этоdf0be73cго заdcc6b5b8болеваниc577я [4].

На кафедb1a3ре тераe2ecпии и клиниc577a767ческой фарf29aмакологии СПбc124МАПО был636fо п080bроведено07d3 исследо5565ваниc577е влияниc577я пробdd0cиот97cfической тераe2ecпии наaa2b течениc577е ЯК4145. Пациенты соcbeb средне7d33й тяжесf03fтью ЯК (n=49) был636fи рандо5565миз1e7aированы в 2 группы: гру80ffппу боль4bf1ных, поfea1лучавших8b58 стаbe8aндартную терапию месалазино07d3м, и гру80ffппу, в кот97cfорой терапия месалазино07d3м соcbebчеталась с таковой Лаb62aмино07d3лактом (Enterococcus faecium Le9523). В ходе исследо5565ваниc577я был636fа выявленаaa2b споfea1соcbebбно07d3сть пробdd0cиот97cfической тераe2ecпии поfea1ддерживать ремисf1d4сию ЯК4145. Так,ff89 чере4a03з 2 месяц7429а поfea1сле окончаниc577я оb936сно07d3вно07d3го курса тераe2ecпии в сравddf4ниc577ваемых группах не7d33 наaa2bблюдалось различий ниc577 в клиниc577ческом, ниc577 в эндо5565скопическом ин4911дексах активa405но07d3сти. То есf03fть не7d33заdcc6висимо от97cf наaa2bличия в схеме тераe2ecпии про94a2биот97cfика удалось до5565стигнуть до5565стоверно07d3го сниc577жениc577я активa405но07d3сти заdcc6b5b8болеваниc577я. Однаaa2bко чере4a03з 6 месяцев обdd0cа индекса активa405но07d3сти оf92dставались до5565стоверно07d3 меньшими в грb419уппе па8493циентов, поfea1лучивших8b58 Ламино07d3лакт. На осно07d3ваниc577и этиc97dх данных можно07d3ea05 предпоfea1ложить, что77b7 соcbebчетаниc577е базисно07d3й тераe2ecпии с про94a2биот97cfиком поfea1зволяет поfea1ддерживать медикаментозно07d3 индуцированную ремисf1d4сию заdcc6b5b8болеваниc577я [29].

Аутопро94a2биот97cfики в лечениc577и заdcc6болеваниc577й ТК008e

В наaa2bстоящееcd96 вреacbfмя в качес7910тве пробdd0cиот97cfического компоfea1не7d33нта иa689споfea1льзуются биот97cfехно07d3логические шта17b6ммы м005cикроорганиз1e7aмов. Механиз1e7aмы влияниc577я таких8b58 средств из1e7aучены не7d33до5565статочно07d3, т.к. чужеродно07d3сть биот97cfехно07d3логических8b58 шта17b6ммов не7d33 поfea1зволяет им вне7d33дряться в биопленку, где реализ1e7aуется большинство взаdcc6имодействий миf73aкро- и макроорганиз1e7aма. Пром03ebышленные шта17b6ммы м005cикроорганиз1e7aмов поfea1двергаются элиминаaa2bции вследствие б837cиологической не7d33соcbebвместимости, пребывая в кишечниc577ке транзиторно07d3 к228fак микрофлора пищи. Это7e12 п6886ризнаaa2bют произ1e7aводители пробdd0cи1c1fот97cfиков, поfea1дтверждая, что77b7 их8b58 продукты не7d33 воспоfea1лняют дефицит соcbebот97cfветствующих8b58 соcbebдержимому про94a2биот97cfика м005cикроорганиз1e7aмов, но07d3 стимулируют рост обdd0cлигатно07d3й мик7c58рофлоры. Всеb3de этоdf0b не7d33 поfea1зволяет поfea1лучать высоcbebкие и ст46cbабильные клиниc577ческие результаты п6886ри лечениc577и заdcc6болеваниc577й, соcbebпровождающих8b58ся дисбиот97cfическими расстройствами.

Доказаdcc6но07d3, что77b7 микробdd0cиот97cfа каждо5565го челов3349ека индивидуальнаaa2b и обdd0cладает большим резеd857рвом устойчивости [1]4703. В связи с этd642им большое знаaa2bчениc577е п6886риобdd0cретают иe760сследо5565ваниc577я, поfea1священные испоfea1льзованиc577ю в клиниc577a767ческой пра2310ктике аутопробdd0c449aиот97cfических8b58 средств. Иcbdaмеющиеся в мире исследо5565ваниc577я такой наaa2bправленно07d3сти в осно07d3вно07d3м поfea1священы воп62dcросам выделениc577я и консервированиc577я аутофлоры челов3349ека.

В результате соcbebвместно07d3й работ97cfы коллективов кафедры тераe2ecпии и клиниc577a767ческой фарf29aмакологии СПбc124МАПО и от97cfдела молекулярно07d3й гене7d33тики Инс21a4титута эксперементально07d3й медицины был636fа разработ97cfанаaa2b техно07d3логия п6886ригот97cfовлениc577я аутопробdd0cиот97cfического продукта, соcbebдержащег2166о аутошта17b6ммы E. faec2c64ium. Отличительно07d3й чертой инди028fгенных шта17b6ммов E. faec58b6ium, испоfea1льзованных д5b1cля поfea1лучениc577я аутопробdd0cи1c1fот97cfиков, являе8334тся споfea1соcbebбно07d3сть синтезировать рядbdbe а3cefнтимикробdd0cных пептидо5565в – бактерио-цино07d3в (энтероцины А, В, P, X и др.), что77b7 являе8334тся важным д5b1cля поfea1давлениc577я из1e7ae931быточно07d3го роста условно07d3-патогенно07d3й флоры у па8493циентов с заdcc6b5b8болеваниc577ями киd4a7шечниc577ка. Антибактериальные и прот97cfивовирусные свойства этиc97dх бактериоцино07d3в не7d33 исчезаdcc6ют дажеb9b8 поfea1сле инаaa2bктивации самих8b58 бакт8796ерий, т.к. д2d39анные белки устойчивы к воздействию различных физ1e7aико-химических8b58 факторов. Также E. faecium вырабатывает ши9a58рокий спектр витамино07d3в, споfea1соcbebбных расщеплять растительные поfea1лисахариды, тем самым выра78cbбатывая до5565поfea1лниc577тельную эне7d33ргию и различные метабол8e76иты д5b1cля организ1e7aма челов3349ека, в т.1270ч. являющих8b58ся ро9091стовыми факт490eорами бифидо5565бактерий и лактобdd0cацилл киd4a7шечниc577ка.

На кафедb1a3ре тераe2ecпии и клиниc577a767ческой фарf29aмакологии ГО2b0dУ ДПО СПбc124МАПО п080bроведено07d3 исследо5565ваниc577е, поfea1священно07d3е п6886римене7d33ниc577ю аутопробdd0cиот97cfической тераe2ecпии боль4bf1ных Сe38cРК (Сундукова З.Р.4b73, 2010). Результаты работ97cfы доказы3e36вают, что77b7 споfea1соcbebб ле1265чениc577я па8493циентов с Сe38cРК с п6886римене7d33ниc577ем аутопро94a2биот97cfика наaa2b осно07d3ве аутошта17b6мма энтерококка поfea1зволяет до5565стоверно07d3 улучc929шать соcbebстояниc577е кише71caчно07d3го ми059eкробdd0cиоцено07d3заdcc6, умень7666шать выраженно07d3сть клиниc577ческих8b58 проявлениc577й заdcc6b5b8болеваниc577я и улучc929шать соcbebстояниc577е больно07d3го поfea1 сравне7d33ниc577ю с теc0e6рапией про94a2биот97cfиками наaa2b осно07d3ве промышленных шта17b6ммов тог1924о же микроорганиз1e7aма [30].

Также этот97cf аутопробdd0cиот97cfический продукт был636f испоfea1льзован в качес7910тве сре5a97дства д5b1cля профилактики р0eefазвития поfea1стинфекционно07d3го С68a1РК. Был65b9о продемонстрировано07d3 до5565сто672dверно07d3е сниc577жениc577е частоa4d0ты случаев р0eefазвития поfea1стинфекционно07d3го Сe38cРК наaa2b фоне7d33 профилактического п6886риема про94a2биот97cfика с E. faec58b6ium, в больe096шей степениc577 п6886ри п6886риеме аутопро94a2биот97cfика [31].

Таким обdd0cразом, про94a2биот97cfики играюcb5fт важную ро6058ль в профилактике и лечениc577и заdcc6болеваниc577й ЖcbefКТ. Продо5565лжающиеся клиниc577ческие исследо5565ваниc577я могутf909 стать осно07d3ваниc577ем д5b1cля расширениc577я поfea1казаdcc6ниc577й к п6886римене7d33ниc577ю пробdd0cи1c1fот97cfиков в гастроэнтерологии. Пробdd0cиот97cfики оказы3e36вают не7d33 только т36fbерапевтический, но07d3 и п67e5рофилактический эффек052aт в от97cfно07d3шениc577и заdcc6болеваниc577й ЖcbefКТ, улуd21dчшают качество ж6239из1e7aниc577 здaf48оровых людей.

Список литературы

1. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. I: Микрофлора человека и животных и ее функции. М., 1998. 288 с.

2. . Zhu B., Wang X., Li L. Human gut microbiome: the second genome of human body. Protein Cell. 2010;1(8):718–25.

3. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. М., 2003. 224 с.

4. Probiotics and prebiotics. Guidelines. World Gastroenterology Organization, 2008 www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/en/pdf/guidelines/19_probiotics_prebiotics.pdf

5. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III рrocess. Gastroenterology. 2006;130(5):1377–90.

6. Маев И.В., Черемушкин С.В. Синдром раздраженного кишечника. Римские критерии III. Consilium Medicum. 2007;1.

7. Balsari A., Ceccarelli A., Dubini F., Fesce E., Poli G. The fecal microbial population in the irritable bowel syndrome. Microbiologica. 1982;5(3):185–94.

8. Wyatt G.M., Bayliss C.E., Lakey A.F., Bradley H.K., Hunter J.O., Jones V.A. The faecal flora of two patients with food-related irritable bowel syndrome during challenge with symptom-provoking foods. J Med Microbiol 1988;26(4):295–99.

9. Rajilic-Stojanovic M., Biagi E., Heilig H.G., Kajander K., Kekkonen R.A., Tims S., de Vos W.M. Global and deep molecular analysis of microbiota signatures in fecal samples from patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2011;141(5):1792–801.

10. Шептулин А.А., Кучумова С.Ю. Новое в изучении проблемы синдрома раздраженного кишечника (По материалам докладов 16-й Объединенной Европейской Недели Гастроэнтерологии, Вена, 2008). Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2009;19(4):81–5.

11. Ардатская М.Д., Минушкин О.М. Дисбактериоз кишечника: эволюция взглядов. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции. Consilium Medicum. Гастроэнтерология. (Прил.) 2006;1:4–17.

12. Verdu E.F., Collins S.M. Irritable bowel syndrome and probiotics: From Rational to Clinical Use. Curr. Opin. Gastroenterol. 2005;21(6):697–701.

13. Boirivant M., Strober W. The mechanism of action of probiotics. Curr. Opin. Gastroenterol. 2007;23(6):679–92.

14. Бондаренко В.М., Чупринина Р.П., Алады-шева Ж.И. и др. Пробиотики и механизмы их лечебного действия. Эксперим. клин. гастроэнтерол. 2004;3:83–7.

15. Halpern G.M., Prindiville T., Blankenburg M., Hsia T., Gershvin M.E. Treatment of irritable bowel syndrome with Lacteol Fort: a randomized, double-blind, cross-over trial. Am. J. Gastroenterology. 1996;91:1579–85.

16. Saggioro A. Probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome. J. Clin. Gastroenterol. 2004;38:S104–6.

17. Ручкина И.Н., Парфенов А.И., Осипов А.Г. Особенности комплексной терапии постинфекционного синдрома раздраженного кишечника. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2007;1–2:М94.

18. Castagliuolo I., LaMont JT., Nikulasson S.T., Pothoulakis C. Saccharomyces boulardii protease inhibits Clostridium difficile toxin A effects in the rat ileum. Infect. Immun. 1996;64:5225–32.

19. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F., Edberg S., Medzhitov R. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. Cell. 2004;118 (2):229–41.

20. Tyakht А.V., Kostryukova E.S., Maev I.V., et al. Human gut microbiota community structures in urban and rural populations in Russia. Nature Communications. 2013;4:2469.

21. Chassaing B., Darfeuillemichaud A. The commensal microbiota and enteropathogens in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology. 2011;140(6):1720–28.

22. De Vrese M., Schrezenmeir J. Probiotics, prebiotics, and synbiotics. Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. 2008;111:1–66.

23. Willing B.P., Dicksved J., Halfvarson J., Andersson A.F., Lucio M., Zheng Z., Järnerot G., Tysk C., Jansson J.K., Engstrand L. A pyrosequencing study in twins shows that gastrointestinal microbial profiles vary with inflammatory bowel disease phenotypes. Gastroenterology. 2010;139(6):1844–54.

24. Comito D., Romano C. Dysbiosis in the pathogenesis of pediatric inflammatory bowel diseases. Int. J. Inflamm. 2012;2012:687143.

25. Farrel R.E., LaMont J.T. Microbial factor in inflammatory bowel disease. Gastroenterol. Clin. North. Am. 2002;31:41–62.

26. Boirivant M., Strober W. The mechanism of action of probiotics. Curr. Opin. Gastroenterol. 2007;23(6):679–92.

27. Ушкалова Е.А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии. Фарматека. 2007;6:18–25.

28. Jewell D.P., Mortensen N.J., et al. Chellenges in Inflammmatory Bowel Disease. Blackwell Publishing, UK. 2006. 400 p.

29. Соловьева О.И., Симаненков В.И., Сундукова З.Р. Язвенный колит: место пробиотической терапии. Вестник СЗГМУ им. И.И. Мечникова. 2012;4(3):29–37.

30. Симаненков В.И., Суворов А.Н., Соловьева О.И. Патент РФ №2546253. 02.03.2015. Способ получения персонифицированного аутопробиотического продукта и способ лечения синдрома раздраженного кишечника с использованием этого продукта. 2015. Бюл. № 10.

31. Симаненков В.И., Суворов А.Н., Соловьева О.И. Патент РФ№2553372. 18.05.2015. Способ профилактики постинфекционного синдрома раздраженного кишечника. 2015. Бюл. № 16.

Об авторах / Для корреспонденции

Д.А. Свиридо – ассистент кафедры терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ, Санкт-Петербург, e-mail: teratology@mail.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также