Прогностическое значение низкого уровня экспрессии HER2 у пациентов c ранним раком молочной железы

Обоснование: Более 50% случаев рака молочной железы (РМЖ) в настоящее время определяются с более низкими уровнями экспрессии белка HER2 (HER2-low): HER2 – 1+ или 2+ с негативной ISH. Большинство имеющихся данных ретроспективных анализов не обнаружили, что низкая экспрессия HER2 имеет значимое прогностическое значение.
Цели исследования: сравнительный анализ отдаленных результатов лечения у пациентов с ранним РМЖ в зависимости от уровня экспрессии HER2- и HR-cтатуса, анализ показателей выживаемости в группах пациентов с разными уровнями экспрессии HER2, в зависимости от менопаузального статуса.
Материалы и методы: В исследование были включены 265 пациенток с РМЖ (сo II стадией), получавших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ в период с 2011 по 2019 г. Пациентки были распределены в группы в зависимости от уровня экспрессии HER2 и HR-статуса. Далее все пациентки были распределены в 2 группы в зависимости от менопаузального статуса, далее – на подгруппы в зависимости от уровня экспрессии HER2 и HR-статуса. Результаты: Проанализированы данные 265 пациенток с РМЖ, включая 97 (36,6%) случаев с HER2-low, из которых 71 – с HR+ (73,2%) и 26 (26,8%) пациенток – с HR-. При анализе выживаемости статистически значимых различий не наблюдалось, но худшая 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) составила 73,1% у пациенток с HR-/HER2-low против 76% при HR-/HER2-0. Показатели общей выживаемости (ОВ) равнялись 88,5% при HR-/HER2-low и 98% соответственно. Также в подгруппе HR-/HER2+ показатели БРВ были низкими – 71,4%, OВ – 94,3%. У пременопаузальных пациенток 5-летняя БРВ составила 74,3% в подгруппе HR+/HER2-low против HR+/HER2+ – 93,9% (p=0,010). У постменопаузальных пациенток при анализе БРВ и ОВ статистически значимых различий не было.
Выводы: Самые низкие показатели БРВ и ОВ наблюдались у пациенток с HR-/HER2-low опухолями. У пременопаузальных пациенток наблюдались более низкие показатели БРВ при HR+/HER2-low против HR+/HER2+ (74,3% против 93,9%). Необходимы дальнейшие исследования для оценки взаимосвязи гормональных рецепторов между их уровнями и величины экспрессии HER2.

Введение

HER2-позитивный рак молочной железы (РМЖ), определяемый путем выявления амплификации гена HER2 и/или сверхэкспрессией на уровне белка HER2, составляет около 20% от всех случаев РМЖ. Данный биологический подтип обладает более агрессивным клиническим течением и худшим прогнозом при отсутствии лечения [1–3]. Однако разработка и внедрение в практику различных лекарственных агентов, воздействующих на HER2, обеспечила значительные клинические преимущества на ранних и поздних стадиях заболевания, изменив траекторию его естественного течения [4–10].

Диагноз HER2-положительного РМЖ в настоящее время основан на обнаружении сверхэкспрессии белка HER2 при иммуногистохимическом исследовании (оценка IHC 3+) или выявлении амплификации гена HER2 при гибридизации in situ (ISH) [11]. Учитывая отсутствие сверхэкспрессии белка HER2 или амплификации гена, HER2-отрицательные опухоли исторически классифицировались и лечились только на основании экспрессии гормональных рецепторов с выделением двух основных клинических подтипов: гормон-рецептор позитивные (ER+/HER2-) и трижды негативные опухоли (ТНРМЖ) [12]. Следует отметить, что, несмотря на выявление HER2-отрицательного статуса, большинство этих опухолей содержат некоторое количество белка HER2 на клеточных мембранах, причем примерно две трети гормон-рецептор-позитивных (ER+/HER2-) и одна треть ТНРМЖ (ER-/HER2-) имеют HER2-низкую экспрессию (HER2 IHC оценка 1+ или 2+/ISH-) [13]. В первых клинических испытаниях терапия моноклональными антителами не показала значимых клинических преимуществ, в т.ч. в крупных исследованиях адъювантной терапии III фазы при HER2-низкой экспрессии [14, 15]. Тем не менее разработка конъюгата моноклонального антитела с лекарственным средством к HER2 (ADC) позволила эффективно воздействовать при лечении больных даже с низкой экспрессией HER2 [16]. Различные конъюгаты моноклонального антитела с лекарственным средством к HER2 продемонстрировали противоопухолевую активность на ранних фазах клинических испытаний с участием пациенток с метастатическим РМЖ с низким уровнем HER2, включая трастузумаб дерукстекан (T-DXd), трастузумаб дуокармазин, диситамаб ведотин, MRG002, SHR-A1811 и другие [17–21]. Важно отметить, что исследование фазы III DESTINY-Breast04 (DB-04) продемонстрировало, что T-DXd улучшает общую выживаемость (ОВ) по сравнению со стандартной химиотерапией (ХТ) среди пациентов с предварительно пролеченным метастатическим РМЖ с низким уровнем экспрессии HER2 [22]. Эти данные подтвердили клиническую значимость низкой экспрессии HER2 при РМЖ (HER2 IHC оценка 1+ или 2+/ISH-).

Американское общество клинической онкологии (ASCO) и Колледж американских патологоанатомов (CAP) 22 марта 2023 г. опубликовали обновления шаблонов для предоставления результатов тестирования при первичных инвазивных карциномах молочной железы и при рецидивирующих и метастатических опухолях, включающие примечания для низкой экспрессии биомаркера HER2 (HER2-low). Согласно решению консенсуса ESMO в 2023 г., образцы с окрашиванием с помощью иммуногистохимии (ИГХ) 1+ или 2+/ISH- также можно рассматривать как HER2-слабоположительные (рис. 1, 2), [11, 23].

Цель исследования: сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения у пациенток с ранним РМЖ в зависимости от уровня экспрессии HER2- и HR-cтатуса. Оценка выживаемости у пациенток с разными уровнями экспрессии HER2 в зависимости от менопаузального cтатуса.

Методы

Выполнен ретроспективный анализ данных пациенток, закончивших лечение на базе отделения опухолей молочной железы ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава РФ. В исследование были включены пациентки с РМЖ со II клинической стадией, проходивших первичн...

Беккелдиева Н.Б., Семиглазов В.Ф., Кудайбергенова А.Г., Емельянов А.С., Николаев К.С., Мортада В.В., Зернов К.Ю., Раимжанов Ч.А., Табагуа Т.Т., Песоцкий Р.С., Бондарчук Я.И., Амиров Н.С., Еналдиева Д.А., Ульрих Д.Г., Левченко В.Е., Криворотько П.В.