Протеазы тучных клеток в формировании специфического тканевого микроокружения: патогенетические и диагностические аспекты

Протеазы составляют значительную часть секретома тучных клеток. Биологические эффекты триптазы и химазы зависят от секреторных путей дегрануляции и обладают селективным индуктивным действием на компоненты специфического тканевого микроокружения в механизмах аллергических и воспалительных реакций, ангиогенеза и онкогенеза, ремоделирования внеклеточного матрикса соединительной ткани с изменением гистоархитектоники органа. Полифункциональность протеаз позволяет при проведении молекулярно-морфологического анализа более полно раскрывать значение тучных клеток в развитии физиологических и патологических реакций, рассматривая триптазу и химазу не только в качестве информативных диагностических маркеров ряда заболеваний, но и как перспективную фармакологическую мишень при терапии.

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы интерес к биологии тучных клеток (ТК) в мировом научном сообществе постоянно возрастает в связи с расширением представлений не только об их сенситивных качествах в специфическом тканевом микроокружении, но и оказываемом разностороннем действии на другие клетки и структуры экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани (СТ) практически любого органа [1–4]. Содержание ТК в организме достаточно велико, по некоторым подсчетам, в целом составляя орган, аналогичный селезенке [5]. Данный факт наделяет ТК значительными возможностями в регуляции физиологического состояния и формирования патологических изменений. ТК часто расположены вблизи потенциальных мишеней их медиаторов, в частности эпителия, желез, гладких миоцитов, сократительных кардиомиоцитов, фибробластов, кровеносных и лимфатических сосудов, нервов и др. Наиболее богаты ТК ткани и органы, соприкасающиеся с внешней средой – кожа, слизистые оболочки органов дыхательной и пищеварительной систем [5, 6].

Следует отметить, что современные научные взгляды на морфогенетические особенности эффектов ТК во многом опираются на труды А.А. Заварзина, Н.Г. Хлопина, В.Г. Елисеева, А.Г. Кнорре, А.А. Клишова, Р.К. Данилова, сформировавших конструктивные представления о строении и развитии тканей. Созданная ими методология по изучению закономерностей гистогенеза, дивергенции, гетерокинеза, гетерохронии и гетероморфии лежит в оценке тканей как в норме, так и при развитии патологических изменений. С этих позиций ТК можно рассматривать как дифференцированные клеточные элементы дифферона кроветворных тканей с костномозговым происхождением, возможность которого впервые прозвучала в трудах Александра Максимова. Именно Максимов, как основоположник учения о стволовых клетках, предположил в морфологической картине воспаления наличие «полибласта», мигрирующего из сосудистого русла с дальнейшей дифференцировкой в конкретном тканевом локусе.

Сегодня благодаря использованию новых методических подходов к изучению ТК, в том числе множественному иммуномаркированию при морфологическом анализе [7], стремительно развиваются представления как о происхождении, так и функциональной значимости ТК. Совершенствование молекулярно-морфологических технологий позволяет исследовать популяцию ТК in situ в неразрывной связи с остальными компонентами специфического тканевого микроокружения и получать новые факты их участия в механизмах регуляции метаболизма СТ, регенерации и морфогенеза.

Дифференцируясь из CD34+ стволовой клетки красного костного мозга, предшественницы ТК некоторое время находятся в кровеносном русле, покидая его при наличии индуктивных молекулярных сигналов с диссеминацией в тканях и приобретением специализированного фенотипа в зависимости от условий микроокружения [8, 9]. Вместе с этим нами получены экспериментальные данные, свидетельствующие о возможности дедифференцировки ТК непосредственно в строме органов с последующим митотическим делением, что позволяет в краткие сроки увеличивать объем популяции ТК при физиологической целесообразности или развитии патологических реакций. Таким образом, практически каждый орган характеризуется специфической популяцией ТК с определенными качественными и количественными характеристиками, обладающими важной диагностической значимостью [10, 11].

Созревание ТК зависит от многих условий, в том числе наличия интерлейкинов (ИЛ) 3, 4, 9, 10 и 33, фактора стволовых клеток, экспрессии белковой тирозинкиназы Kit (CD117), других цитокинов и хемокинов, в конечном итоге реализуясь молекулярным составом и количеством секретома. Гистохимические особенности продуктов биосинтеза ТК позволили 140 лет назад Паулю Эрлиху определить их на микропрепаратах при окрашивании и дать соответствующее название, объясняющее визуализируемые микроскопические картины [12]. Следует отметить, что именно Эрлих первый увидел цитологическую локализацию протеаз ТК [13]. Арсенал синтезируемых в ТК продуктов с высокой биологической активностью весьма широк и включает гликозаминогликаны, специфические и неспецифические протеазы, лизосомальные энзимы, биогенные амины, митогены, факторы роста, цитокины, хемокины и др. [1, 14, 15]. В ТК обнаруживается наибольшее присутствие протеаз по сравнению с иными иммунокомпетентными клетками [16]. В цитоплазме ТК синтезированные протеазы аккумулируются преимущественно в гранулах в тесной связи с гликозаминогликанами [17]. В соответствии с экспрессией специфичных протеаз ТК человека вне зависимости от органной принадлежности классифицируют на триптазапозитивные, химазаположительные и с содержанием обеих протеаз [18, 19]. Кроме того, в гранулах тучных клеток есть и другие протеазы – карбоксипептидаза A3, лизосомальные катепсины, каспазы, гранзим B, калликреин (нейропсина), матриксные металлопротеиназы (ММП), ренин и др. [1].

Триптаза и химаза с точки зрения оказания биологических эффектов на структуры СТ являются наиболее значимыми протеазами ТК, имеющими одно из ключевых значений в формировании фенотипа тканев...

Д.А. Атякшин, И.Б. Бухвалов, М. Тиманн