Психоневрологические нарушения при неалкогольной жировой болезни печени

Аннотация. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется неуклонно растущей распространенностью, склонностью к прогрессированию и наличием широкого спектра осложнений и сопутствующих патологий. Несмотря на частую встречаемость и существенное влияние на качество жизни пациентов, психоневрологические расстройства, ассоциированные с НАЖБП, в частности, на прецирротических стадиях, остаются сравнительно мало изученными. В настоящем обзоре рассмотрены особенности патогенеза и основные виды расстройств центральной и периферической нервной системы, сопровождающих различные стадии НАЖБП.

ВВЕДЕНИЕ

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – хроническое заболевание, характеризующееся избыточным накоплением нейтральных липидов в ≥5% гепатоцитов в отсутствие повреждающего действия алкоголя и других внешних причин [1]. По современным оценкам, различными формами НАЖБП страдают 25–30% мирового населения, что делает ее основной причиной хронической патологии печени [2]. Вследствие тесной связи метаболических изменений в организме с развитием НАЖБП в 2020 г. международным экспертным консенсусом был предложен новый термин, более точно учитывающий патогенез заболевания: метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) [3].

В последние годы, помимо широкого спектра метаболических и сердечно-сосудистых осложнений, все большее внимание специалистов привлекают неврологические нарушения, поведенческие, психические и когнитивные расстройства, ассоциированные с НАЖБП или неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). Особенный интерес ввиду сравнительно меньшей изученности представляют осложнения, сопровождающие прецирротические стадии заболевания, а также возможные поражения периферической нервной системы [4].

Хроническая болезнь печени и поражения центральной нервной системы (ЦНС) имеют широкий спектр общих метаболических факторов риска, включая малоподвижный образ жизни, ожирение, артериальную гипертензию, инсулинорезистентность, нарушения липидного обмена и альтерации состава кишечной микробиоты. Все перечисленные состояния не только ведут к возникновению и прогрессированию НАЖБП, но и способствуют развитию микро- и макроструктурных патологических изменений в нервной системе. Кроме этого, НАЖБП/НАСГ является самостоятельным фактором риска возникновения ряда цереброваскулярных, нейродегенеративных, когнитивных и психических расстройств [5, 6].

Согласно результатам систематического обзора данных доклинических исследований, все стадии НАЖБП/НАСГ ассоциированы с широким спектром органических и функциональных нарушений структур нервной системы. В их число входят нейровоспалительные реакции, нейродегенеративные процессы, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, микроангиопатия, ишемия и гипоксия ткани мозга, дисрегуляция основных систем нейротрансмиссии, геномные и рецепторные нарушения клеточного сигналинга, ослабление синаптической пластичности [4].

ПАТОГЕНЕЗ ПОРАЖЕНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Нарушение обмена аммиака и гипераммониемия

Основным фактором развития центральных неврологических нарушений при НАЖБП принято считать токсическое воздействие эндогенного аммиака, обусловленное снижением эффективности его детоксификации в печени [7]. Основным путем нейтрализации аммиака у млекопитающих служит образование мочевины в орнитиновом цикле (цикле мочевины, ОЦ), протекающем в митохондриях и цитоплазме перипортальных гепатоцитов. Альтернативные механизмы детоксификации, имеющие значительно меньшее физиологическое значение, представлены амидированием глутамата и аспартата с последующим образованием глутамина и аспарагина соответственно, амидированием белков и восстановительным аминированием α-кетокислот с превращением пирувата в аланин, оксалоацетата – в аспарагин либо α-кетоглутарата (α‑КГ) – в глутамат [8].

При поражении печени вследствие репрессии ферментов ОЦ и угнетения синтеза орнитина de novo его внутренний пул уменьшается, что вызывает развитие гипераммониемии. Аммиак (в том числе в форме катиона аммония) поступает из системного кровотока в головной мозг путем пассивной диффузии через различные виды K+-каналов посредством Na+/K+-, Na+/H+-, Na+/K+/2Cl−- и K+/Cl−-котранспортеров, аквапоринов и Rh-гликопротеинов [9].

В поперечнополосатых миоцитах, перивенозных гепатоцитах и астроцитах происходит компенсаторная активация пути включения азота аммиака последовательно в глутамат и глутамин. ОЦ обес­печивает конверсию аммиака в мочевину в соотношении 2:1 с затратой 1,5 молекул аденозинтрифосфата (АТФ) с учетом дальнейшего включения фумарата в реакции окислительного фосфорилирования. В то же время синтез глутамина для утилизации одной молекулы аммиака требует гидролиза одной, а синтез аспарагина – двух макроэргических связей [8], что делает их существенно более энергозатратными. Чрезмерная активация этих путей сопряжена с развитием энергодефицита, приводящего к угнетению биосинтетических процессов в астроцитах, ослаблению антиоксидантной защиты и нарушению функциональной активности нейронов [10].

Нарушение энергетического обмена

Сдвиг метаболизма α‑КГ в сторону восстановительного аминирования избытком аммиака происходит в ущерб образованию интермедиатов цикла трикарбоновых кислот (ЦТК); следствием этого становится снижение аэробной энергопродукции и ингибирование многих синтетических процессов. Кроме этого, установлено, что α‑КГ принимает участие в активации сигналинга комплекса-1 механистической мишени рапамицина (mTORC1) – важнейшего медиатора инсулин-опосредуемых анаболических процессов, ингибитора аутофагии и положи...

В.А. Приходько, С.В. Оковитый