Пузырчатка: актуальные звенья патогенеза и терапии

Пузырчатка – группа буллезных дерматозов, в основе которых лежит акантолиз клеток эпидермиса, при этом в крови циркулируют аутоантитела, направленные против антигенов десмосом в многослойном плоском эпителии. В статье описаны основные механизмы развития болезни: генетические факторы, влияние приема некоторых лекарственных препаратов, роль аутоантигенов и аутоантител, механизмы клеточной сигнализации, влияние клеточного иммунитета. Также представлены актуальные варианты лечения данной патологии, которые включают иммунодепрессанты, такие как глюкокортикостероиды и кортикостероид-сберегающие средства: азатиоприн, микофенолата мофетил, циклофосфамид. Новые методы лечения, направленные на снижение циркулирующих аутоантител против десмоглеинов, к которым относится ритуксимаб, представляющий собой химерное моноклональное антитело против CD20 типа I, может связываться с антигеном CD20 и снижать уровень активированных B-лимфоцитов.

Введение

Пузырчатка – группа буллезных дерматозов, в основе которых лежит акантолиз клеток эпидермиса, при этом в крови циркулируют аутоантитела, направленные против антигенов десмосом в многослойном плоском эпителии [1, 2]. Среди семейства пузырчатки более распространены такие варианты, как вульгарная (ВП) и листовидная пузырчатка (ЛП), а также более редкая паранеопластическая пузырчатка (ПНПП), герпетиформная (ГП) и пузырчатка Ig (иммуноглобулин) A.

Генетические факторы

Одним из определяющих факторов развития пузырчатки является генетическая предрасположенность. Существуют доказательства, согласно которым лейкоцитарный антиген человека связан с патогенезом пузырчатки. Человеческие лейкоцитарные антигены HLA (Human Leukocyte Antigens) – это главная группа антигенов гистосовместимости. Этот участок длиной примерно 4 Мб на хромосоме 6p21.3 кодирует более 200 генов и имеет самую высокую плотность генов в геноме человека [3].

Интерес представляют HLA 2-го класса, которые находятся на поверхности дендритных и других клеток и представляют антигены Т-лимфоцитам. Важными в патогенезе пузырчатки являются DQ и DR. Аллели HLA DRB1*04:02 и DQB1*05:03 представляют собой наиболее распространенные аллели, ассоциированные с ВП [4]. Результатом одного мета-анализа стала установленная выраженная связь ВП с HLA DRB1*04:02, который распространен у евреев-ашкенази [5, 6]. Также была выявлена ассоциация HLADRB1*14:01, HLADRB1*14:04 и HLA-DQB1*05:03 аллелей, которая преобладала среди больных европейского и азиатского происхождения, но отсутствовала у пациентов-евреев [5, 7].

В Китае было проведено крупное полногеномное ассоциативное исследование, позволившее идентифицировать гаплотипы (совокупности аллелей) HLA, которые бы являлись общими и/или специфичными для ВП и ЛП [8]. В результате HLA-DQB1*05:03 занял первое место и ассоциировался одновременно с двумя подтипами пузырчатки. Специфичными аллелями для ВП оказались HLA-DRB1*14:01 и HLA-DRB1*04:06, для ЛП – HLA-DQB1*03:02. Для неэндемичной ЛП, по данным некоторых исследований, была характерна связь с HLA-DRB1*04 и HLA-DRB1*14 [7].

Определенную роль в повышении риска развития пузырчатки сыграл полиморфизм гена ST18, который кодирует фактор транскрипции, участвующий в воспалении и апоптозе [9]. ST18 – молекула, регулирующая апоптоз и воспаление в тканях. В исследовании I. Etesami et al. подтверждена связь гена ST18 с пузырчаткой, ее более тяжелым течением и более поздним дебютом болезни [10]. Установлено, что сильная экспрессия ST18 связана с утратой внутриклеточной адгезии, ассоциативная связь имелась у евреев и египтян с ВП, но не у пациентов из Германии и Китая [11, 12]. Иными словами, полиморфизм некоторых генов и их фенотипическое проявления зависят от этнических особенностей популяции. В 2016 г. было исследовано стимулирующее влияние полиморфного гена ST18 на секрецию ключевых воспалительных цитокинов при пузырчатке после связывания аутоантител с десмоглеинами (ДГЛ): фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина-1а (ИЛ-1а) и ИЛ-6 [13]. С годами ген ST18 все больше представляет интерес для исследователей. Так, в 2019 г. в исследовании M.Y. Radeva et al. выяснилось, что сверхэкспрессия ST18 способна провоцировать усиление ERK (extracellular signal-regulated kinase) [15]. ERK – это ведущая киназа основного сигнального пути MARK (mitogen-activated protein kinase) в кератиноцитах, регулируемая внеклеточными сигналами. Сигнальный путь MARK, который проводится внутрь клетки и предположительно индуцируется аутоантителами к ДГЛ3 при пузырчатке, может отчасти обусловливать потерю межклеточной адгезии. Таким образом, в данном исследовании показано, что сверхэкспрессия ST18 увеличивает чувствительность кератиноцитов к индуцированной аутоантителами клеточной адгезии и ее потере, которая может быть частично вызвана усилением передачи сигналов ERK [14].

ПНПП – заболевание с малоизученным генетическим фоном, однако о ней в этом ключе есть некоторые данные. В 2003 г. французские исследователи продемонстрировали значимую ассоциацию ПНПП с аллелем HLA-DRB1*03, обнаруженным у 61,5% пациентов-европейцев [15, 16]. При этом DRB1*04 и DRB1*14, которые имеются у больных ВП и предрасполагающие к ПНПП, могут отличаться у пациентов разных рас и регионов. Так, у китайских пациентов с ПНПП преобладал аллель HLA-Cwl4, который выявлялся чаще, чем у здоровых людей, независимо от вида опухолевого процесса [17]. При этом ген HLA-DRB1*03 у них не обнаруживался. Таким образом, HLA-генетический фон ПНПП, следовательно, механизмы ее развития отличаются от таковых при других типах пузырчатки.

Показано также влияние некоторых лекарственных препаратов на развитие пузырчатки. Прием тиоловых, фенольных и нетиоловых/нефенольных препаратов может приводить к развитию пузырчатки. Тиоловые препараты имеют в своей химической структуре сульфгидрильную (-SH) группу и, вероятно, остаются наиболее изученной группой препаратов в патогенезе пузырчатки. F. Ghaedi et al. в 2021 г. в систематическом обзоре выдел...

Н.В. Зильберберг, М.М. Кохан, А.Н. Шакирова, М.А. Шпак, И.Д. Кузнецов