Ранняя патогенетическая комбинированная терапия сахарного диабета 2 типа: фокус на инсулинорезистентность

В кратком обзоре литературы рассматриваются современные представления о роли и месте инсулинорезистентности (ИР) в патогенезе сахарного диабета 2 типа (СД2), а также о возможностях коррекции данного механизма. В настоящее время определено 11 механизмов развития СД2, при этом фокус внимания сместился с гипергликемии на восстановление функции β-клеток, что невозможно без решения проблемы ИР. Таким образом, ранняя патогенетическая комбинированная терапия СД2 – это актуальный способ управления данным заболеванием. Улучшение чувствительности к инсулину характерно для метформина и тиазолидиндионов, другие классы противодиабетических препаратов обладают опосредованным действием. В РФ представлен референтный комплексный препарат, произведенный на основе антител к С-концевому фрагменту β-субъединицы рецептора инсулина и к эндотелиальной NO-синтазе. Данный препарат обладает сахароснижающим эффектом, а также дополнительными преимуществами – способностью снижать ИР, увеличивать продукцию адипонектина и улучшать состояние сосудистой стенки.

Введение

На протяжении многих столетий человечество страдает от нарушений углеводного обмена. В XX в. был совершен большой шаг вперед – созданы препараты инсулина, подарившие жизнь многим пациентам, однако это не решило всех проблем сахарного диабета (СД). Со второй половины XX в. активно создавались различные сахароснижающие таблетированные препараты, часть из которых до настоящего времени успешно применяется, другие же были запрещены или используются весьма ограниченно.

В целом, несмотря на успехи фармацевтики, проблема неуклонного распространения СД на планете сохраняется. Прогноз Международной федерации диабета (IDF) на 2045 г. – 629 млн человек, что на 48% больше, чем в 2017 г. [1]. Социально-экономический груз, создаваемый осложнениями СД, нельзя недооценивать: ранняя инвалидизация, дорогостоящая реабилитация и преждевременные смерти – это последствия гипергликемии. Многие десятилетия именно данное состояние являлось «краеугольным камнем» терапии диабета. Однако в крупных многоцентровых исследованиях начала XXI в. было доказано, что одно лишь достижение нормогликемии не снижает количества сердечно-сосудистых событий, соответственно, и не продлевает жизнь пациентов с СД. В настоящее время стало очевидным, что механизмы развития сердечно-сосудистых осложнений гораздо сложнее. На современном этапе развития представлений о патогенезе СД определено 11 механизмов развития данной патологии и фокус внимания сместился от гипергликемии на β-клетки [2]. Именно восстановление работы островкового аппарата поджелудочной железы, нарушенной в условиях инсулинорезистентности (ИР), служит целью управления СД 2 типа (СД2). На данном пути совершаются лишь первые шаги, но уже достигнуты первые успехи – созданы препараты на основе гормонов-инкретинов. Осложняет ситуацию проблема «упущенного времени» – скрытого течения гипергликемии и как следствие – поздней диагностики, когда в β-клетках произошли необратимые изменения. Именно поэтому все чаще эндокринологи призывают к ранней комбинированной терапии, чтобы, «не теряя времени», воздействовать на большее количество патогенетических механизмов диабета [3]. Очевидно, что восстановление и поддержание функции β-клеток невозможны без решения проблемы ИР. Однако воздействие на данный механизм, который включает нарушение на трех уровнях – мышечная ткань, жировая ткань и печень, остается трудной задачей.

Определение ИР, ее роль и роль в развитии СД2

Развитие ИР происходит за много лет до начала гипергликемии и диагностики СД2. ИР определяется как клиническое состояние, при котором нормальный или повышенный уровень инсулина вызывает ослабленный биологический ответ, преимущественно заключающийся в нарушении утилизации глюкозы различными инсулинзависимыми тканями [4].

ИР представляет собой адаптационный механизм, необходимый человеку, когда периоды голода чередовались с периодами изобилия. Он позволяет сохранять запасы энергии в жировой ткани в неблагоприятных условиях. Для современного человека, проживающего в обществе «сверхпотребления», ИР приобрела патологическое значение [5].

Люди с ИР имеют дефекты генов на различных уровнях:

• субстрат рецептора инсулина типа 1 (IRS-1) и/или фосфатидилинозитол-3-киназа;
• пострецепторная передача сигнала: нарушение транслокации и синтеза глюкозного транспортера (ГЛЮТ)-4);
• экспрессия генов, обеспечивающих метаболизм глюкозы и липидов: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глюкокиназы, липопротеинлипазы, синтазы жирных кислот и др.

В условиях нарушения чувствительности к инсулину генетически дефектная β-клетка компенсаторно вырабатывает все большее количество инсулина, что с течением времени приводит к ее истощению и апоптозу, как следствие – к развитию клинической гипергликемии [6].

Кроме того, ИР и гиперинсулинемия (ГИ) в значительной степени ассоциируются с формированием сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты клинических исследований подтверждают, что ИР и ГИ служат фактором риска развития атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) [7]. Имеются клинические доказательства того, что ГИ является независимым фактором риска развития ИБС для лиц без СД2. Данные R. Stout свидетельствуют: инсулин обладает атерогенным действием на стенки сосудов, вызывая пролиферацию миоцитов, активируя синтез липидов и пролиферацию фибробластов.

ИР мышечной ткани заключается в нарушении функции и уменьшении количества ГЛЮТ-4, что было показано в исследовании W.T. Garvey et al. [8]. Кроме того, важное значение имеет липотоксичность, которая развивается в результате накопления избытка свободных жирных кислот (СЖК), поступающих из жировой ткани. Повышение концентрации СЖК в плазме крови приводит к увеличению концентрации ацил-КоА и диацилглицерола в мышцах. Они активируют протеинкиназу С, что увеличивает фосфорилирование серина с последующим торможением фосфорилирования IRS-1. Прямой эффект длинноцепочечных жирных кислот на транспорт и фосфорилирование глюкозы также был продемонстриров...

А.С. Аметов, Е.А. Тертычная