Распространенность, факторы риска и особенности течения дисфункции щитовидной железы, индуцированной иммунотерапией по поводу онкологических заболеваний

Обоснование: Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКТИ) сопряжено с риском развития эндокринных нежелательных явлений (НЯ).
Цель исследования: Определить частоту возникновения, оценить структуру, сроки и предикторы развития иммуноопосредованной патологии щитовидной железы при терапии аnti-PD1/ PDL1-препаратами.
Материалы и методы: В проспективном исследовании приняли участие 235 пациентов в возрасте от 23 до 88 лет без нарушения функции щитовидной железы, впервые получавших терапию препаратами из группы аnti-PD1/ PDL1 по поводу различных типов злокачественных новообразований. Исходно и каждый месяц на протяжении всего периода лечения оценивалась функция щитовидной железы. Период наблюдения в среднем составил 52 недели. Оценивались структура, частота развития, время манифестации и предикторы иммуноопосредованой тиреопатии.
Результаты: Иммуноопосредованный тиреоидит выявлен у 22,1% пациентов, у половины патология манифестировала с тиреотоксической фазы, у другой половины – с гипотиреоидной.
Среднее время от момента начала лечения до возникновения тиреопатии составило 7,75 нед. Не было выявлено предикторов развития иммуноопосредованной патологии щитовидной железы. У всех пациентов с иммунопопосредованым тиреоидитом в исходе развился манифестный гипотиреоз. Всем пациентам с гипотиреозом назначена заместительная терапия левотироксином, а в тиреотоксическую фазу тиреоидита – бета-блокаторы. В большинстве случаев тиреоидит протекал бессимптомно и не требовал отмены или приостановки терапии ИКТИ.
Заключение: Частота развития иммуноопосредованного тиреоидита составила 22,1%. Необходимо проведение дальнейших исследований для более точного выявления предикторов развития иммуноопосредованой патологии щитовидной железы с целью определения оптимальной тактики ведения данной группы пациентов.

Введение

Ингибиторы контрольных точек иммунитета (ИКТИ) изменили парадигму лечения злокачественных новообразований, продемонстрировав улучшения показателей общей и безрецидивной выживаемости у пациентов с различными типами рака[1]. Результаты недавних исследований также подтвердили эффективность данного класса препаратов в отношении более редких опухолей, таких как феохромоцитома и параганглиома [2]. В то же время применение ИКТИ сопряжено с риском развития эндокринных нежелательных явлений, из которых наиболее часто встречающимся является патология щитовидной железы [3].

Учитывая широкое применение ИКТИ в клинической практике и высокий потенциальный риск развития осложнений со стороны щитовидной железы, для клиницистов крайне актуальным является вопрос о характеристиках и возможных предрасполагающих факторах возникновения иммуноопосредованной тиреопатии. В данном исследовании были изучены структура, частота развития, время манифестации и предикторы заболеваний щитовидной железы у пациентов, получающих терапию антителами против белка запрограммированной клеточной смерти 1 или его лиганда (аnti-PD1/ PDL1).

Цель исследования: Оценить частоту развития, структуру, сроки и предикторы развития иммуноопосредованной патологии щитовидной железы в многоцентровом проспективном когортном исследовании у пациентов, впервые получивших терапию препаратами аnti-PD1/ PDL1 из группы ИКТИ.

Материалы и методы

Проведено проспективное исследование на базе клиник ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России» (Сеченовский Университет), Клинической больницы АО «Группа компаний «МЕДСИ», отделение противоопухолевой лекарственной терапии МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова. Наблюдение пациентов осуществлялось с 2019 по 2024 г.

Критериями включения являлись: возраст старше 18 лет, эутиреоз до назначения лечения, отсутствие в анамнезе нарушений функции щитовидной железы, подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии невключения: терапия ИКТИ в анамнезе, выраженная почечная и печеночная недостаточность, психические расстройства, беременность, период лактации.

Включено 235 пациентов без нарушения функции щитовидной железы, которым впервые был назначен препарат из группы аnti-PD1/PDL1. Использовался сплошной способ формирования выборки. Изучалась одна популяция: пациенты без нарушения функции щитовидной железы, впервые получившие терапию аnti-PD1/ PDL1-препаратами. Классификацию новообразований проводили согласно 8-й версии TNM-рекомендаций американского объединенного комитета по раку (AJCC) [4].

Оценка уровня гормонов щитовидной железы проводилась в рамках обязательного скрининга осложнений: исходно и затем ежемесячно после назначения терапии ИКТИ проводилось исследование уровней тиреотропного гормона (ТТГ), свТ4 и свТ3, внепланово – при появлении клинических симптомов нарушения функции щитовидной железы. Медиана периода наблюдения составила 58 недель (29,6–137,8; min 4, max 276). Тиреоидит подтверждался снижением уровня ТТГ с повышением/сохранением нормального уровня свТ4, свТ3 для тиреотоксической фазы или повышением уровня ТТГ в сочетании со сниженными/нормальными уровнями свТ4, свТ3 для гипотиреоидной фазы заболевания.

Ультразвуковое исследование щитовидной железы проводилось на аппарате Voluson-I (General Electrics, USA) линейным датчиком 12Гц.

Также, согласно рекомендациям Национальной комплексной онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network (NCCN)), при возникновении соответствующих

Жеребчикова К.Ю., Солтаханова М.О., Сыч Ю.П., Секачева М.И., Фадеев В.В., Долидзе М.В., Репетунов Г.А., Виленский А.А.