Равновесная плазменная концентрация бромдигидро-хлорфенилбензодиазепина у мужчин с синдромом отмены алкоголя: влияние на безопасность

Введение: Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин – отечественный бензодиазепиновый транквилизатор, нашедший применение в терапии синдрома отмены алкоголя (СОА). Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) бромдигидро-хлорфенилбензодиазепина изучен недостаточно.
Цель исследования: анализ ассоциаций параметров ТЛМ феназепама и оксифеназепама с развитием нежелательных реакций (НР) при терапии СОА у мужчин, с учетом фармакогенетических и клинических факторов.
Материалы и методы: Исследование включало 102 пациента мужского пола с диагнозом СОА (F10.30 по МКБ-10). Всем пациентам был назначен бромдигидрохлорфенилбензодиазепин. На 6-е сутки оценивалось наличие НР при помощи шкалы UKU Side-Effects Rating Scale. От каждого пациента были получены образцы венозной крови для проведения ТЛМ и фармакогенетического тестирования полиморфных вариантов CYP3A5*3, CYP2С9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3 и CYP2C19*17.
Результаты: Средний возраст 100 участников (2 пробы испорчено) составил 41,42±8,5 года. Установлены средние концентрации бромдигидрохлорфенилбензодиазепина (216,04±144,68 нг/мл) и оксибромдигидрохлорфенилбензодиазепина (59,34±42,98 нг/мл) среди пациентов. Концентрации, нормализованные по дозе, составили соответственно 38,15±28,44 нг/мл для бромдигидрохлорфенилбензодиазепина и 10,47±34,11 нг/мл для метаболита. Концентрация бромдигидрохлорфенилбензодиазепина значимо выше у пациентов с НР «Запор» (72,5 [37,75; 154,5] против 34 [16,25; 46] нг/мл; p=0,034). Наличие НР «Астения / вялость / повышенная утомляемость» и «Запор» ассоциировалось с большей концентрацией оксибромдигидрохлорфенилбензодиазепина (10 [7; 14] против 8 [5; 11] нг/мл; p=0,013 и (27 [9,25; 43,25] против 9 [6, 12] нг/мл;
p=0,03) соответственно. НР «Депрессия», напротив, чаще наблюдалась среди пациентов с меньшей концентрацией бромдигидрохлорфенилбензодиазепина (27 [12; 34] против 38 [23; 47,5] нг/мл; p=0,023). Не выявлено ассоциаций между полиморфными вариантами CYP3A5*3, CYP2C9*2, *3, CYP2C19*2, *3, *17 и данными ТЛМ феназепама.
Заключение: В настоящем исследовании впервые определена концентрация бромдигидрохлорфенилбензодиазепина и оксибромдигидрохлорфенилбензодиазепина в крови пациентов с СОА. Повышенная плазменная концентрация оксибромдигидрохлорфенилбензодиазепина ассоциировалась с увеличением частоты любых НР (субъективно и объективно), отдельно частот НР «Астения / вялость / повышенная утомляемость» и «Запоры». У пациентов с жалобами на депрессию отмечена меньшая концентрация бромдигидрохлорфенилбензодиазепина.

Введение

Бромдигидрохлорфенилбензо-диазепин – отечественный бензодиазепиновый транквилизатор, который был синтезирован в 1974 г. [1]. Бромдигидрохлорфенилбензо-диазепин входит в группу бензодиазепинов вместе с такими препаратами, как диазепам, нордазепам, оксазепам и темазепам, однако отличается наличием атома брома, аналогично гидазепаму и бромазепаму [2]. Этот препарат обладает анксиолитическими, противосудорожными, миорелаксирующими и седативными свойствами [2]. Причем, по результатам экспериментальных исследований, он превосходит многие аналоги по силе анксиолитического и противосудорожного эффектов [2]. В России бромдигидрохлорфенилбензодиазепин широко применяется для купирования синдрома отмены алкоголя (СОА), терапии тревожных и панических расстройств, психотических состояний и для других показаний, однако его прием часто сопряжен с нежелательными реакциями (НР) [3].

К настоящему моменту уже проведены фармакогенетические исследования безопасности бромдигидрохлорфенилбензодиазепина у пациентов с неосложненным СОА. В метаболизме бромдигидрохлорфенилбензодиазепина наибольшее значение имеет цитохром CYP3A4/5 [4]. Также установлено влияние CYP2C19 и гена ABCB1 (кодирует транспортный белок P-гликопротеин). На основе проведенных исследований предложен алгоритм персонализации назначения бромдигидрохлорфенилбензодиазепина на основе фармакогенетического тестирования [5].

Но актуальным остается вопрос измерения концентрации бромдигидрохлорфенилбензодиазепина в плазме крови. Данный транквилизатор относят к длительно действующим, но его период полувыведения колеблется от 15 до 60 часов [6–8]. Концентрация препарата в крови является доступным инструментом персонализации его назначения.

Терапевтический мониторинг лекарственных средств (TЛM) подразумевает под собой практику дозирования лекарственного средства при измерении концентрации лекарственного вещества в сыворотке/плазме крови и наблюдении за клиническими эффектами. Таким образом, определяются значения концентрации в крови, так называемые терапевтические референтные диапазоны, при достижении которых следует ожидать положительного клинического эффекта, а риск развития нежелательных реакций сводится к минимуму [9].

Исследования концентрации бромдигидрохлорфенилбензодиазепина у пациентов с алкоголизмом и коморбидными тревожными или депрессивными расстройствами проведены Застрожиным М.С. с соавт. [10, 11]. Но авторами не была определена концентрация активного метаболита – оксибромдигидрохлорфенилбензодиазепина, что ограничивает оценку влияния бромдигидрохлорфенилбензодиазепина на безопасность.

В лаборатории фармакокинетики ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» была разработана и валидирована методика определения бромдигидрохлорфенилбензодиазепина и его активного метаболита 3-гидроксифеназепама при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС) [12].

Разработка данной методики позволила реализовать настоящее исследование, в рамках которого была определена равновесная плазменная концентрация бромдигидрохлорфенилбензодиазепина у пациентов с СОА. Кроме того, дизайн исследования позволил провести анализ взаимосвязей между равновесной концентрацией препарата и НР, а также оценить влияние клинических и генетических факторов на уровень бромдигидрохлорфенилбензодиазепина и его метаболита в крови.

Материалы и методы

Исследование проводилось в условиях наркологического стационара на базе ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ с 13.10.2016 г. по 31.01.2017 г. Оно было одобрено решением локального этического комитета ФГБОУ ДПО «РМАНПО» от 13.09.2016 г. (протокол № 9). В исследование нами было включено 102 пациента мужского пола с диагнозом неосложненного СОА (F10.30 по МКБ-10), все пациенты страдали синдромом алкогольной зависимости (F10.2 по МКБ-10). Включение в исследование происходило в первые 24 часа после госпитализации. От каждого пациента было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения:

1) возраст от 18 до 55 лет с целью исключения влияния возрастных особенностей на безопасность бензодиазепинов;

2) отсутствие осложнений СОА на момент госпитализации;

3) отсутствие коморбидного психического расстройства;

4) отсутствие противопоказаний для приема транквилизаторов из группы бензодиазепинов;<...

Иващенко Д.В., Зимина П.А., Илларионова М.Е., Кузьмин И.И., Мирошниченко И.И., Сычев Д.А.