Реалии и перспективы применения витамина D в сохранении репродуктивного здоровья женщин

Проведен анализ литературы в отечественных и международных базах данных Scopus, PubMed и Web of science, посвященный современным взглядам на возможности витамина D в сохранении репродуктивного здоровья женщин. Изучение механизмов реализации эффектов витамина D позволило существенно расширить представления о потенциальных профилактических и лечебных воздействиях гормональной системы витамина D при наблюдении за пациентками с доброкачественной патологией репродуктивных органов. Биологические эффекты витамина D реализуются благодаря нескольким механизмам, и в основе каждого лежит регуляция экспрессии генов, участвующих в процессе пролиферации, клеточной дифференцировки, иммунного ответа, апоптоза и ангиогенеза. Доказательства высокой активности системы витамина D в тканях яичника, матки и молочных железах подтвердили его участие в локальной аутокринной, паракринной и эндокринной регуляции процессов пролиферации и дифференцировки тканей, а клинические и экспериментальные исследования продемонстрировали эффективность дотации витамина D при поликистозе яичников, миоме матки, эндометриозе, диффузной форме мастопатии и цервикальной интраэпителиальной неоплазии. При этом коррекция дефицита витамина D может явиться эффективным методом первичной профилактики неопластических процессов репродуктивной системы, что, безусловно, определяет необходимость широкого скрининга обеспеченности витамином D. Однако определения только циркулирующей формы витамина недостаточно для суждения о его активности на тканевом уровне, необходимы исследования индивидуальных генетических и иммуногистохимических показателей системы витамина D с разработкой конкретных рекомендаций.

Влияние витамина D на репродуктивное здоровье женщины является доказанным и неоспоримым фактом, тем более что в настоящее время холекальциферол трактуется как прегормон с аутокринным, паракринным и эндокринным действием. Многочисленные исследования in vitrо и in vivo подтвердили, что воздействие витамина D нельзя охарактеризовать однонаправленным механизмом, и каждый из биологических эффектов включает множественные пути реализации. Сложность многофакторной системы витамина D, включающей несколько регуляторных белков, с учетом последних данных о значимости генетических полиморфизмов генов свидетельствует о том, что оценка только циркулирующей формы витамина D не позволяет судить о полноте реализации всех биологических эффектов гормона в тканях организма [1, 2].

Все это диктует необходимость дальнейшего изучения влияния витамина D на репродуктивную систему женщины.

Под влиянием ультрафиолетовых лучей в коже образуется витамин D3 – холекальциферол. Связываясь с витамин D-связывающим белком, витамин D3 транспортируется в печень, где проходит первый этап гидроксилирования с помощью 25-гидроксилазы (ген CYP2R1) и превращение в основную циркулирующую форму витамина D – 25(ОН)D3, по уровню которой в крови судят об обеспеченности витамином D. Второй этап гидроксилирования с образованием биологически активной формы витамина D происходит в почках с участием фермента 1α-гидроксилазы (CYP27В1). Катаболизм гормона с образованием менее активных форм происходит под действием фермента 24-гидроксилазы (ген CYP24А1). Нужно подчеркнуть, что 1α-гидроксилаза и 24-гидроксилаза экспрессируются во многих тканях организма, что обеспечивает локальную аутокринную регуляцию системы витамина D [3].

Биологически активная форма витамина D связывается с рецептором (VDR) и взаимодействует с небольшими последовательностями ДНК, так называемыми элементами ответа генов-мишеней, регулируя их экспрессию. Элементы ответа находятся на многочисленных генах, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток, апоптоз, ангиогенез, иммунные ответы и многое другое [4]. Помимо влияния витамина D на транскрипцию генов, существует и быстрый ответ на витамин D, предположительно реализующийся через мембранные рецепторы – мембранный VDR [5].

В настоящем обзоре мы представили последние данные о связи гормональной системы витамина D с нарушением репродуктивного здоровья женщины и попытались осветить механизмы этих нарушений. Большое внимание исследователей привлекает влияние витамина D на течение таких заболеваний молодых женщин, как поликистоз яичников (ПКЯ), пролиферативные заболевания матки – эндометриоз, миома матки, а также фертильность женщины [6–8].

Витамин D и поликистоз яичников

Участие витамина D в патогенезе ПКЯ не вызывает сомнений, и из всех доброкачественных заболеваний в гинекологии только он включен в перечень состояний, при которых рекомендуется скрининг на витамин D. Доказательная база, подтверждающая участие витамина D в механизмах развития этого заболевания, построена на большом количестве экспериментальных и клинических исследований [9]. По данным литературы, в целом два основных звена патогенеза ПКЯ регулируются уровнем витамина D: гормональные сдвиги, включающие инсулинорезистентность, и структурные изменения собственно в ткани яичника [10, 11].

Согласно исследованиям, именно снижение инсулинорезистентности является наиболее доказанной составляющей действия витамина D при ПКЯ. К механизмам нормализации инсулинорезистентности относят повышение экспрессии рецептора к инсулину за счет активности витамина D в промоторе гена инсулина и регуляцию содержания внутри- и внеклеточного кальция, что делает возможной реализацию инсулин-опосредованных реакций в периферических тканях [12, 13].

Другой важной составляющей эффекта витамина D при ПКЯ является нормализация овуляторной дисфункции. Так, метаанализ 9 исследований, включивший 502 пациентки с ПКЯ, показал, что прием витамина D сопровождается более высокой частотой доминантных фолликулов, что, несомненно, имеет особое значение у пациенток с ановуляторным бесплодием [14]. При иммуногистохимических исследованиях было установлено, что в основе нормализации гормонального фона у женщин с ПКЯ и дотацией витамина D лежат изменения уровня экспрессии рецепторов к фолликулостимулирующему (ФСГ) и антимюллерову гормону (АМГ), что является определяющим фактором в росте фолликула [11]. Ключевым моментом действия повышенного уровня АМГ в ткани яичника считают подавление ФСГ-опосредованного синтеза эстрадиола [15]. Клинические оценки взаимосвязи уровней витамина D и АМГ противоречивы. По данным Irani M. et al. [16], значительное снижение патологически повышенного при ПКЯ уровня АМГ на фоне приема витамина D приводит не только к увеличению чувствительности к ФСГ, но и снижению яичниковых андрогенов. Однако исследование Cappya H. et al. [17] не подтвердило такой связи. Другим важным фактором патогенеза ПКЯ является повышение в крови уровня конечных продуктов гликирования (Advanced glycation end-produ...

Мальцева Л.И., Гарифуллова Ю.В., Юпатов Е.Ю.