Клиническая Нефрология №5 / 2011
Рекормон: 20 лет успешного применения в клинике
ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России, Москва
В обзоре на основании анализа мультицентровых контролируемых клинических исследований обсуждаются фармакокинетические особенности, способы введения и преимущества применения эпоэтинов-β больными с уремией; специально названы ситуации, в которых назначение высоких доз рекомбинантного человеческого эритропоэтина опасно с точки зрения развития серьезных осложнений.
До середины 1980-х гг. коррекция анемии у больных с терминальной почечной недостаточностью проводилась в основном повторными гемотрансфузиями, поскольку применение препаратов кобальта, гистидина, андрогенов и других стимуляторов кроветворения оказывало лишь маргинальный эффект и нередко сопровождалось тяжелыми побочными явлениями.
В 1967 г. B. Scribner были инициированы работы по созданию артифициального эритропоэтина (ЭРП), который мог бы уменьшить зависимость пациентов с уремией от гемотрансфузий.
Ген ЭРП был клонирован в 1983 г., а еще через 2 года продолжавшаяся почти 20 лет работа увенчалась изготовлением рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭРП), эпоэтина-α (α-первый; ЭПО-α), который 2 декабря 1985 г. был введен 18-летнему гемодиализному больному в дозе 2,5 мкг/кг, но не оказал заметного влияния на гематологические показатели. Через несколько недель введение рчЭРП другому пациенту в дозе 15 мкг/кг привело к повышению гематокрита с 15 до 25 %,
что послужило основанием для проведения успешного клинического исследования, на базе результатов которого в 1989 г. ЭПО-α был разрешен FDA к клиническому применению [1].
ЭПО-α (субстанцию) производит компания Amgen, а патент на рчЭРП-α принадлежит компании Johnson&Johnson, которая поставляет его на рынок США под названием “прокрит”, а вне США – “эпрекс”.
ЭПО-α и появившийся на рынке несколько позднее ЭПО-β продуцируются культурой клеток яичников китайского хомячка. В России патентным правом на продажу ЭПО-β под названием Рекормон владеет компания Ф. Хоффанн-Ля Рош (Швейцария), а официальное разрешение на применение препарата получено в 1997 г. Европейский патент на ЭПО-β истек в 2006 г., на ЭПО-α – в 2004-м, что представляло законную возможность создания биоаналогов, в т. ч. российского производства.
Аналогично эндогенному рчЭРП действует на зрелые БОЕЭ и КОЕЭ, усиливая их пролиферацию и предупреждая апоптоз эритроидных предшественников. Воздействие ЭРП на клетки-мишени осуществляется путем взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами. ЭРП-рецепторы,
клонированные в 1989 г. [2], состоят из 2 молекул молекулярной массой 85 и 100 кДа и различной аффинностью к ЭРП (1 мкМ и 2 мкМ).
На каждой клетке КОЕЭ экспрессировано 1000 рецепторов, в то время как ретикулоциты и зрелые эритроциты лишены рецепторов. Взаимодействие ЭРП с рецептором вызывает его конформационные изменения и активацию Janus тирозинкиназы-2 (JAK-2), фосфорилирующей тирозиновые остатки
внутриклеточного домена, что в конечном итоге индуцирует пролиферативный эффект.
Как и эндогенный ЭРП, рекомбинантные короткодействующие ЭПО-α и ЭПО-β состоят из 165 аминокислотных остатков, к которым присоединены углеводные цепи (у эпрекса в 4 местах). На последние приходится 39 % всей молекулярной массы ЭРП, составляющей 30,4 кДа. ЭПО-β отличается
от ЭПО-α микрогетерогенностью углеводных цепей, что обусловливает некоторые различия фармакокинетических и фармакодинамических параметров. Так, у здоровых испытуемых период полувыведения ЭПО-β после вн...
