Резистентность возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей: уроки российских многоцентровых микробиологических исследований. Часть II

Выбор антимикробного препарата (АМП) для терапии инфекций мочевыводящих путей (ИМП) определяется многими факторами, однако в настоящее время в качестве одного из наиболее значимых критериев используется популяционная антибиотикорезистентность уропатогенов.
В то же время существуют случаи, когда клиническая эффективность антимикробного препарата не коррелирует с активностью in vitro, в частности, подобная дискордантность выявлена для фосфомицина трометамола. Сопоставление данных микробиологических исследований возбудителей ИМП, выполненных в разное время, представляет большой практический и научный интерес.
В то же время подобные сравнения имеют ограничения, такие как использование разных критериев интерпретации чувствительности микроорганизмов, особенности формирования исследуемой популяции пациентов, сбор штаммов на разных географических территориях. Поэтому при всей кажущейся простоте и наглядности данных по чувствительности уропатогенов их использование для обоснования рациональной антимикробной терапии связано с многочисленными нюансами, способными существенно исказить их объективную оценку. В связи с чем важным моментом является проведение не только микробиологических, но и клинических исследований для получения данных о сравнительной эффективности применяемых АМП.

В литературе можно столкнуться с завышенной оценкой ожидаемой клинической эффективности антимикробного препарата (АМП) в случае выявления низкой устойчивости in vitro по данным микробиологических исследований. В частности, такая ситуация складывается в отношении фосфомицина трометамола (ФТ) как препарата терапии инфекций мочевыводящих путей (ИМП). Для объективной оценки возможностей использования препарата необходимо учитывать не только данные, полученные in vitro, но и результаты сравнительных клинических исследований. В связи с этим представляют интерес результаты самого крупного независимого сравнительного исследования, в котором сравнивали эффективность ФТ и нитрофурантоина в отношении 530 пациенток с острым неосложненным циститом (ОНЦ). В исследовании пациентки получали либо макрокристаллический нитрофурантоин 100 мг 3 р/сут., либо ФТ 3 г однократно [1]. Как клиническая, так и микробиологическая эффективность ФТ оказалась достоверно ниже, чем у нитрофурантоина, составив лишь 58 и 63% соответственно (рис. 1). Интересно, что увеличение длительности курса терапии ФТ не приводит к повышению клинической или микробиологической эффективности, которые после двух или трех доз ФТ, принимаемых через день, остаются на уровне 66,1 и 48,7% соответственно [2].

Существует несколько объяснений несоответствия между высокой активностью ФТ in vitro и относительно низкой клинической эффективностью данного АМП: 1) в настоящее время при определении чувствительности микроорганизмов к ФТ добавляется глюкозо-6-фосфат (Г6Ф), который в десятки раз снижает минимальную подавляющую концентрацию (МПК) (повышает активность по данным исследований in vitro) данного АМП [3]; 2) в некоторых исследованиях выявлена высокая вариабельность фармакокинетических показателей ФТ после приема внутрь; в частности, установлено, что концентрация свыше пограничного значения 32 мг/л в течение 48 ч отмечалась лишь у 67,8% пациентов, а в течение 72 ч – только у 30% [4]; 3) способность быстро формировать устойчивость у грамотрицательных бактерий в ходе лечения [5]; 4) наличие в клинической популяции E. coli явления гетерорезистености к ФТ, когда в популяции чувствительных к ФТ бактерий присутствуют бактерии, имеющие высокую устойчивость к ФТ, при этом наличие подобных штаммов не влияет на МПК, оцениваемую стандартными методами определения чувствительности [6].

Гипотезу о быстром формировании устойчивости в ходе терапии ФТ подтверждает исследование W. Quek et al. [7], в котором была предпринята попытка назначения ФТ пациентам с циститом в том случае, если из мочи выделяли устойчивые к цефтриаксону штаммы уропатогенов. После назначения 3 доз ФТ по 3 г через день оказалось, что микробиологическая эффективность препарата составляет всего 60%, у 28,7% пациентов развились рецидивы инфекции, а у 30% после терапии были выделены штаммы, резистентные к ФТ [7].

По данным недавно проведенного систематического обзора, фармакодинамическим условием предупреждения развития резистентности к фосфомицину считается соблюдение соотношения AUC 24 /МПК ≥3136 (см. табл. 1) [22]. Как видно из таблицы, по этому показателю фосфомицин существенно уступает другим классам антибиотиков, требуемое соотношение AUC 24/МПК может быть достигнуто только при назначении фосфомицина в дозе 2 г каждые 6 ч, т.е. при достижении суточной дозы 8 г. Такие режимы дозирования возможны только при использовании внутривенной формы препарата.

Фосфомицина трометамол был разработан в 1969 г., до середины 1970-х гг. были проведены первые исследования, которые установили умеренную активность в отношении уропатогенов, в первую очередь E. coli (МПК90 32–64 мкг/мл) [8...

В.В. Рафальский, Н.О. Крюкова, Д.С. Коренев