Рокситромицин: фармакологическая характеристика и клиническое применение

Публикация посвящена анализу применения макролидного антибиотика рокситромицина в терапии инфекций респираторного тракта. Представлены фармакологические характеристики препарата, механизм действия, современные данные о резистентности к макролидам возбудителей инфекций дыхательных путей. Приведены результаты клинических исследований, посвященных анализу эффективности рокситромицина в терапии респираторных инфекций, направления антимикробной терапии внебольничной пневмонии, отдельное внимание уделено вопросам комплаентности антимикробной терапии.

Введение

С момента появления в арсенале практических врачей первого представителя класса макролидных антибиотиков эритромицина (1952) макролиды заняли одно из ведущих мест в терапии инфекций дыхательных путей (ИДП) [1]. «Популярность» данного класса антимикробных препаратов объясняется высокой активностью в отношении большинства потенциальных возбудителей респираторных инфекций, включая «атипичные» микроорганизмы Mycoplasma spp., Chlamydophila spp. и Legionella spp., привлекательными фармакокинетическими/фармакодинамическими характеристиками, высоким профилем безопасности и рядом неантибактериальных свойств (противовоспалительный, иммуномодулирущий эффекты), изучение которых приоткрывает новые возможности применения данных антибиотиков в клинической практике.

Стоит отметить, что родоначальник макролидов – эритромицин, на протяжении десятилетий оставался единственным представителем данного класса, однако со временем ряд несоответствий современным потребностям (низкая биодоступность, высокая частота гастроинтестинальных нежелательных реакций, быстрая элиминация, требующая частого повторного приема препарата, высокая частота клинически значимых лекарственных взаимодействий [2, 3]) потребовали создания новых препаратов с улучшенными фармакологическими характеристиками (см. рисунок). В настоящее время в клинической практике применяется более 20 макролидных антибиотиков и их производных. По происхождению макролиды подразделяются на природные, полусинтетические и пролекарства [4, 5]. Основу всех макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода макролидные антибиотики подразделяются на 14-членные (природные – эритромицин, олеандомицин; полусинтетические – рокситромицин, кларитромицин, диритромицин), 15-членные полусинтетические ([азалиды] – азитромицин) и 16-членные (природные – спирамицин, джозамицин, мидекамицин; полусинтетические – рокитамицин, мидекамицина ацетат) [5].

Возвращаясь к историческим вехам, можно отметить, что изначально наиболее активные усилия фармацевтических компаний были направлены на создание производных эритромицина А, итогом которых стала разработка компанией Roussel Uclaf (Франция) первого полусинтетического 14-членного макролида рокситромицина.

С 1987 г. этот препарат применяется в лечении различных инфекций [6, 7]. Благодаря своей химической структуре рокситромицин (эритромицин-9-О-2-метокси-этокси-метил оксим) обладает рядом принципиальных отличий от эритромицина в виде высокой кислотоустойчивости, улучшенных фармакокинетических/фармакодинамических показателей, лучшей переносимости.

Механизм действия и фармакодинамика

Механизм действия всех макролидных антибиотиков связан с нарушением синтеза белка на этапе трансляции в клетках чувствительных микроорганизмов. Антибиотики обратимо связываются с каталитическим пептидилтрансферазным центром 50S субъединицы бактериальной рибосомы, в результате ингибируются реакции транслокации и транспептидации, что ведет к остановке процесса формирования и наращивания пептидной цепи [5]. 14- и 16-членные макролиды отличаются по особенностям связывания с различными доменами пептидилтрансферазного центра. Установлено, что аффинитет к участку связывания у рокситромицина меньше, чем у эритромицина, однако этот «недостаток» компенсируется более высокими концентрациями препарата в тканях и жидкостях организма, которые достигаются благодаря улучшенным параметрам его абсорбции и распределения [8]. Характер антимикробного действия макролидов в большинстве случаев бактериостатический, однако в высоких концентрациях (в 2–4 раза превышающих минимальную подавляющую концентрацию [МПК]) макролиды могут оказывать бактерицидное действие на Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes и ряд других микроорганизмов.

Рокситромицин активен в отношении S. pneumoniae, S. pyogenes (табл. 1), Moraxella catarrhalis. В отношении Haemophilus influenzae активность ниже, чем у других макролидов. Рокситромицин высокоактивен в отношении внутриклеточных патогенов – M. pneumoniae, C. pneumoniae и Legionella spp. Равно, как и другие представители данного класса, рокситромицин не активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов – Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. [9].

Рокситромицин обладает постантибиотическим1 эффектом в отношении таких возбудителей, как S. pneumoniae, S. aureus и S. pyogenes [11], однако его длительность сопоставима с таковой у эритромицина и меньше, чем у 16-членных макролидов (джозамицин, спирамицин) [12]. Рокситромицину присущ также постантибиотический суб-МПК-эффект2, благодаря которому антибиотик способен снижать степень вирулентности ряда микроорганизмов [13]. В частности, известно, что в условиях влияния субингибирующих концентраций рокситромицина тормозится выработка коагулазы, лецитиназы, дезоксирибонуклеазы и β-гемолизина S. aureus и S. pneumoniae, ингибируется образование биопленок P. aeruginosa [14–16].

А.А. Зайцев