Клиническая Нефрология №6 / 2011

Роль дефицита ADAMTS13 в развитии тромбозов микроциркуляторного русла почек, не ассоциированных с тромботической тромбоцитопенической пурпурой

1 января 2011

ГОУ ВПО “Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова”, Москва; ФГУ “ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. Акад. В.И. Шумакова” Минздравсоцразвития РФ, Москва; Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, Москва; Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, Москва

Цель. Оценка состояния системы “ADAMTS13–фактор фон Виллебранда–тромбоциты” у больных с тромбофилиями, имеющих заболевания почек.
Материал и методы. Обследованы 20 больных с тромбофилиями (генетическими и антифосфолипидным синдромом) и заболеваниями почек, в т. ч. волчаночным нефритом, хроническим гломерулонефритом, имевших морфологические признаки тромботической микроангиопатии (ТМА). Наряду со стандартным общеклиническим обследованием у всех пациентов определена сывороточная активность ADAMTS13 и фактора фон Виллебранда.
Результаты. Сывороточная активность ADAMTS13 ниже крайнего референсного значения (< 93 %), составившая 92–56 %, обнаружена у 8 (40 %) больных. Активность ADAMTS13 обратно коррелировала с уровнем фактора фон Виллебранда (r = -0,3, р < 0,05) и прямо с числом тромбоцитов (r = 0,57, р < 0,01). Наиболее низкие значения активности ADAMTS13 отмечены у двух больных с гистологической картиной острой ТМА в биоптатах почек (56 и 76 %).
Заключение. Нарушения в системе “ADAMTS-13–vWF–тромбоциты” представляют собой один из универсальных механизмов тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла почек, играющих роль в развитии и прогрессировании различных вариантов почечного поражения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) была впервые описана в 1924 г. E. Moschcowitz у 16-летней девушки с лихорадкой, поражением сердца, почек, тяжелой анемией и неврологическими расстройствами, умершей через две недели от начала болезни. При аутопсийном исследовании был выявлен распространенный тромбоз сосудов микроциркуляторного русла (МЦР) – терминальных артериол и капилляров – разных органов. Типичная клиническая картина этого заболевания, отличающегося крайне высокой летальностью (более 90 % до начала использования для лечения свежезамороженной плазмы), характеризуется пентадой признаков: тяжелая тромбоцитопения, гемолитическая анемия, неврологические нарушения, ренальная дисфункция и лихорадка. Долгое время патогенез ТТП оставался неясным, и лишь в 1980-х гг. была установлена связь генерализованного тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла с присутствием в кровотоке сверхкрупных мультимеров фактора фон Виллебранда (vWF), обладающих избыточной активностью в отношении адгезии и агрегации тромбоцитов [1, 2]. Впоследствии двумя группами исследователей независимо
друг от друга в плазме был идентифицирован специфический энзим, расщепляющий сверхкрупные мультимеры vWF до более мелких, хотя и остающихся активными гемостазиологически, но не способных вызывать распространенное микротромбообразование [3, 4]. Им оказался ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin-1-like domains, member 13) – металлопротеаза, принадлежащая к семейству пептидазных белков ADAM, биологическая роль которых заключается в деградации экстрацеллюлярного домена трансмембранных белков. Дефицит или отсутствие активности этого фермента играет ключевую роль в патогенезе ТТП, приводя к накоплению в циркуляции сверхкрупных мультимеров vWF вследствие дефекта их деградации [3, 4]. Причинами дефицита ADAMTS13 могут быть многочисленные мутации гена, кодирующего синтез этой металлопротеазы (сегодня их известно более 70), или выработка антител к ней [4–6], в зависимости от чего выделяют два основных типа ТТП: наследственную (сидром Upshaw–Shulman) и приобретенную. Развитие последней возможно при системной красной волчанке (СКВ), в т. ч. при волчаночном нефрите (ВН), в результате дефицита ADAMTS13, обусловленного анти-ADAMTS13-антителами [7, 8].

Недавними исследованиями установлено, что без немедленной деградации ADAMTS13 сверхкрупные мультимеры vWF могут быстро накапливаться в участках повреждения эндотелия, привлекая туда большие количества тромбоцитов, формирующих тромбы [9, 10], поскольку адгезивная активность vWF коррелирует с размером его мультимеров. Таким образом, ADAMTS13 регулирует функциональную
активность vWF, способствуя ограничению роста тромбов в микроциркуляторном русле.

Таблица 1. Распределение генотипов полиморфных маркеров генов гемостаза у обследованных больных.

Многочисленные исследования показали, что активность ADAMTS13 < 5 % вплоть до ее полного отсутствия (тяжелый дефицит металлопротеазы) характерна для ТТП [4, 6, 11, 12, 13]. Однако небольшое или умеренное снижение активности ADAMTS13, как оказалось, может наблюдаться при ряде заболеваний, в т. ч. кардио- и цереброваскулярных [14–16], циррозе печени, алкогольном гепатите, остром панкреатите [17, 18], сепсисе и индуцированном им синдроме диссеминированного
внутрисосудистого свертывания (ДВС) [19–21], а также при других микроангиопатических синдромах: гемолитико-уремическом синдроме (ГУС), злокачественной артериальной гипертонии [22–24] и антифосфолипидном синдроме (АФС) [25, 26]. Низкая активность ADAMTS13 была обнаружена
даже при гломерулярных поражениях почек разного генеза – волчаночном нефрите (ВН) и хроническом гломерулонефрите (ХГН) [12, 27]. Результаты этих исследований дают основания рассматривать ADAMTS13 как фактор формирования микроциркуляторных тромбозов не только при ТТП, но и при других микроангиопатических синдромах, а также гломерулярной патологии иммуновоспалительного генеза.

В последние годы получены данные, свидетельствующие о возможности развития ренальной тромботической микроангиопатии (ТМА) при наиболее частых генетических формах тромбофилии – Лейденской мутации V фактора свертывания крови, мутациях генов протромбина, ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) и метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) [28, 29]. Так, Т. Raife и соавт. обнаружили, что среди пациентов с клиническими и морфологическими признаками ТМА частота выявления мутации фактора V Leiden была достоверно выше по сравнению с контрольной группой, а в
исследованиях Sucker и соавт. выявлена связь между развитием ГУС/ТТП и носительством генотипа Т/Т гена MTHFR C 677 T и генотипа G/G гена тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза (TAFI G505A) [30].

В наших недавних исследованиях установлено, что ТМА у пациентов с генетическими тромбофилиями аналогично нефропатии, ассоциированной с АФС (АФСН), может либо развиваться как единственная форма поражения почек, либо сочетаться с уже существующей нефропатией, чаще всего Х...

Н.Л. Козловская, Е.Ю. Хафизова, Л.А. Боброва, И.Н. Бобкова, А.М. Кучиева, В.А. Варшавский, Е.С. Столяревич, П.В. Авдонин, Е.В. Захарова
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.