Роль экспрессии монокарбоксилатов первого и четвертого типов (MCT1, MCT4) опухолевыми и стромальными клетками рака простаты в определении прогноза заболевания и эффективности радикального лечения

Цель исследования: поиск новых методов диагностики клинически значимых форм рака простаты представляет значительный интерес в связи с недостаточной эффективностью современных методик в определении агрессивных форм заболевания. Одним из перспективных направлений своевременной диагностики клинически значимого рака простаты является оценка гликолитического профиля опухоли путем определения экспрессии монокарбоксилатов (MCТ) 1-го и 4-го типов в клетках аденокарциномы, а также в прилежащих к ним стромальных клетках. Материалы и методы. Проведен анализ базы данных пациентов, которым была выполнена радикальная простатэктомия на базе Института урологии и репродуктивного здоровья человека Сеченовского Университета с 2015 по 2017 г. В исследование были включены пациенты с гистологически подтвержденной аденокарциномой простаты. Среди пациентов определен факт наличия или отсутствия биохимического рецидива в течение года. Выполнено иммуногистохимическое (ИГХ) исследование послеоперационного материала с определением экспрессии MCT1 и MCT4 опухолевыми и стромальными клетками. Подсчитана корреляция между интенсивностью экспрессии вышеописанных маркеров и вероятностью наличия биохимического рецидива после операции и гистологическими характеристиками опухоли. Результаты. Высокая мембранная экспрессия МСТ1 прямо коррелирует с высокой стромальной экспрессией МСТ4 (r=0,314, p<0,003). Определена статистически значимая прямая корреляция между преобладанием стромальной экспрессии MCT4 над мембранной и фактом биохимического рецидива (r=0,403, p<0,001), а также высокой степенью злокачественности по ISUP (4 и 5) (r=0,294, p=0,005). Заключение. Определение уровня экспрессии переносчиков монокарбоксилатов 1-го и 4-го типов в клетках аденокарциномы простаты и стромальных клетках опухоли может стать эффективным инструментом стратификации риска заболевания, а также позволить прогнозировать течение заболевания и эффективность радикального лечения.

Введение. На сегодняшний день прогноз течения рака простаты определяют степень дифференцировки клеток опухоли, стадия заболевания, уровень ПСА сыворотки крови. Тем не менее до сих пор повсеместно наблюдается как гипердиагностика и лечение клинически незначимого рака простаты [1], так и несвоевременное выявление агрессивных и прогностически неблагоприятных форм заболевания [2].

Одним из признаков, характерных для любого типа злокачественных клеток, является нарушение клеточного метаболизма [3], и рак простаты также не является исключением. Однако фенотип, характерный для классического эффекта Варбурга – активное поглощение глюкозы и выделение массы лактата в ходе гликолиза при достаточном снабжении клеток кислородом, проявляется лишь на поздних стадиях заболевания и является прогностически неблагоприятным фактором [4].

Семейство переносчиков монокарбоксилатов представлено 14 типами, однако экспериментально доказано, что лишь типы MCT1-MCT4 участвуют в транспорте лактата, пирувата, кетоновых тел и других метаболически важных веществ через клеточную мембрану. Также было указано, что переносчики монокарбоксилатов 1-го и 4-го типов принимают активное участие в метаболизме лактата в клетках рака простаты и стромы опухоли [5].

Задачей исследования стало измерение уровня экспрессии переносчиков монокарбоксилатов 1-го и 4-го типов в опухоли аденокарциномы простаты различной степени злокачественности и определении роли полученных данных в прогнозировании течения и эффективности радикального лечения заболевания.

Материалы и методы

Материал исследования. Клинико-морфологическое исследование архивного операционного материала проводили на базе Централизованного патологоанатомического отделения ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» МЗ России (Сеченовский Университет) (Москва) в период с июня 2015 по март 2017 г. Анализ собственной базы данных позволил идентифицировать 100 лиц, перенесших операцию радикальной простатэктомии в клинике НИИ урологии и репродуктивного здоровья человека ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» МЗ России (Сеченовский Университет) по поводу рака простаты. В исследование были включены пациенты с гистологически подтвержденной аденокарциномой простаты. Оценен ряд клинических параметров (возраст, уровень ПСА, объем простаты, балл ISUP [International Society of Urological Pathology]), а также факт наличия биохимического рецидива после операции (повышение ПСА>0,2 нг/мл). При стандартном гистологическом исследовании с окрашиванием гематоксилином и эозином во всех наблюдениях проводился подсчет баллов согласно шкале Глисона в модификации J. Epstein et al. (2016), а также оценивалось наличие положительных хирургических краев и экстрапростатическое распространение. Положительными хирургические края резекции считали в случаях, при которых комплексы аденокарциномы контактировали с краем простаты, при этом измеряли число положительных блоков, линейный размер края в миллиметрах. Экстрапростатическое распространение включало наличие опухолевых клеток в перипростатической жировой клетчатке, периневральных пространствах сосудисто-нервного пучка, регионарных лимфатических узлах. Медиана наблюдения составила от 12 до 60 мес.

Подробная клинико-морфологическая характеристика отражена в табл. 1.

Иммуногистохимическое исследование

Иммуногистохимическое исследование материала проводили на парафиновых срезах согласно стандартному протоколу. В работе использованы следующие антитела к антигенам человека: МСТ1 (монокарбоксилатный транспортер 1) (разведение 1:400, ANTI-SLC16A1, Sigma-AldrichCo. LLC, США); МСТ4 (монокарбоксилатный транспортер 4) (разведение 1:200, ANTI-SLC16A3, Sig...

С.В. Вовденко, А.О. Морозов, С.Т. Авраамова, Н.С. Александров, Н.В. Жарков, В.С. Саенко, E.A. Коган, Е.А. Безруков