Роль гена FMR1 в развитии репродуктивной и неврологической патологии

Цель исследования. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, о роли гена FMR1 в развитии репродуктивной и соматической патологии у носителей мутации и их потомства.
Материал и методы. Включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных в Pubmed по данной теме, опубликованных за последние 10 лет.
Результаты. Обсуждается сопряженная с аномальным числом CGG повторов в гене FMR1 совокупность фенотипических, репродуктивных и неврологических нарушений.
Заключение. Разработка новых методов оценки яичникового резерва относится к одной из приоритетных научных и практических задач в гинекологической эндокринологии и репродуктологии. На сегодняшний день не существует четких гормональных и УЗ-скрининговых тестов, позволяющих предсказать преждевременное выключение функции яичников в отличии от гена FMR1.

Разработка новых методов оценки яичникового резерва относится к одной из приоритетных научных и практических задач в гинекологической эндокринологии и репродуктологии. В настоящее время существует понятие тотального овариального резерва, которое включает в себя индивидуальный запас фолликулов, зависящий от его внутриутробного развития [1, 2] и функционального резерва, представленного пулом растущих рекрутируемых фолликулов, достигших определенной степени зрелости. Традиционно широко используемый термин «овариальный резерв» эквивалентен понятию «функционального резерва».

С годами тотальный и, соответственно, функциональный овариальный резерв снижается с учетом возрастных коридоров, что приводит к физиологическому овариальному старению в пределах ожидаемых диапазонов (после 45 лет) [3, 4]. Примерно у 10% женщин наблюдаются отклонения от возрастных стандартов [5] и еще до физиологической менопаузы (40 лет) у них развивается преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) [6].

Клинических тестов для оценки объема примордиального пула фолликулов не существует. С помощью доступных лабораторных методов оценивается функциональный овариальный резерв на протяжении непродолжительного времени созревания преантральных и антральных фолликулов. Их маркерами являются возраст женщины, регулярность менструального цикла, уровни ФСГ, АМГ, объемы яичников и число антральных фолликулов в них. При этом АМГ нельзя относить к долгосрочным прогностическим предикторам, так как этот показатель отражает состояние овариального резерва в ограниченном временном диапазоне. На сегодняшний день не существует четких гормональных и ультразвуковых скрининговых тестов, позволяющих точно определить оставшееся количество примордиальных фолликулов в яичнике.

Представленные выше данные стали основанием для поиска новых молекулярно-биологических маркеров, на основании которых возможно задолго до момента снижения тотального овариального резерва предвидеть преждевременное истощение фолликулярного пула.

В последние десятилетия показано, что преждевременное истощение фолликулярного пула генетически предопределено нарушением синтеза белка гена FMR1 (Fragil mental retardation) и зависит от наличия в этом гене триплетных СGG последовательностей [7, 8]. Welt и соавт. в 2004 г. сообщили, что у больных с увеличением длины CGG-повторов в гене FMR1, вплоть до премутации гена (55–199 CGG повторов), отмечается статистически значимое повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), снижение уровней ингибина А и В, не соответствующих их возрастной норме. Таким образом, ими было предложено использовать премутацию гена FMR1 в качестве прогностического критерия развития ПНЯ, что было подтверждено временем наступления менопаузы, на 5 и более лет опережающим возраст их сверстниц – носительниц условной нормы CGG-повторов в гене FMR1 [9].

Ген FMR1, впервые описанный в 1991 году, локализован на длинном плече Х-хромосомы в локусе Хq27.8 [10, 11]. В 5-й нетранслируемой области 1-го экзона данного гена содержатся тринуклеотидные CGG повторы [12]. На сегодняшний день наглядно продемонстрировано, что аномальное число CGG-повторов в гене FMR1 является наиболее частой генетической причиной расстройств репродуктивной системы, в частности, развития ПНЯ. Так, N.S. Chen и соавт. предположили, что изменение числа CGG-повторов ведет к уменьшению продукции белка гена FMR1, что приводит к снижению пролиферативной способности фолликулов, блокаде их роста, созревания и развития, в результате чего нарушается биосинтез половых гормонов [13].

В последующем были проведены исследования, демонстрирующие влияние данного гена на овариальный резерв яичников животных. Так, в 2005 году Sullivan и соавт. показали влияние гена FMR1 на овариальный резерв у мышей за счет регулирования пролиферации герминативных клеток [14]. В свою очередь, C. Lu и соавт. в 2012 году также на моделях мышей продемонстрировали, что премутационные аллели гена FMR1 (55–199 число CGG-повторов) ассоциированы с задержкой роста и развития фолликулов и индуцируют апоптоз в клетках [15].

В настоящее время в мировой литературе рассматриваются три варианта нарушений в числе CGG-повторов, трактуемые как истинная мутация или синдром ломкой Х-хромосомы (число повторов более 200) [16, 17], премутация гена FMR1 (55–199 триплетных повторов) [18, 19] и число повторов в пределах «серой зоны» (45–54 CGG повторов) [20, 21]. Н.Н. Шамилова в своем исследовании предлагает рассматривать наличие аномальных аллелей (менее 28 и более 36 CGG-повторов) в гене FMR1 у женщин как предиктор молекулярно-генетической формы ПНЯ, ассоциированной с нарушениями в Х-хромосоме. Нормативные показатели в данной работе получены на основании генетического анализа образцов крови от 364 регулярно менструирующих женщин-доноров старше 40 лет, проживающих в европейской части России, в результате чего был показан средний диапазон распределения CGG-повторов от 28 до 36 [22].

В исследовании, проведенном в США, на этнически смешанной по...

Марченко Л.А., Рштуни С.Д., Зарецкая Н.В., Пихут П.П., Машаева Р.И.