Роль и место ингибиторов дипептидилпептидазы-4 в современных подходах к ведению сахарного диабета 2-го типа

Аннотация. Сахарный диабет 2-го типа (СД 2) продолжает занимать лидирующие позиции по темпам распространения во всем мире. Фокус лечения СД 2 сместился с исключительно гликемического контроля на общее управление факторами риска и достижение персонализированных целей терапии. Современная концепция ведения больных СД 2 основана на раннем назначении комбинированной терапии, направленной на долгосрочное удержание гликемического контроля. В настоящее время ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) являются наиболее широко представленным классом сахароснижающих препаратов. Комбинация ситаглиптина и метформина обеспечивает существенное улучшение контроля гликемии и замедляет прогрессирование СД 2. Появление на фармрынке новых представителей класса иДПП-4 позволяет расширить возможности имплементации раннего комбинированного подхода к ведению пациентов с СД 2. В обзоре представлены основные сведения о значении иДПП-4 в современных стратегиях лечения СД 2, возможностях такой терапии, а также преимуществах комбинированного применения сахароснижающих препаратов при этом заболевании.

ВВЕДЕНИЕ

Сахарный диабет (СД) является тяжелым социально значимым заболеванием, темпы распространения которого занимают лидирующие позиции во всем мире. Особую угрозу представляют тяжелые осложнения СД, приводящие к высокой инвалидизации и увеличению экономических затрат систем здравоохранения большинства стран. По данным за 2020 г., в России было зарегистрировано более 5 млн человек с диабетом [2], среди которых свыше 90% страдают СД 2-го типа (СД 2) [3]. Ранее было установлено, что 60,5% пациентов с СД 2 относятся к старшей возрастной группе, в том числе 14,3% – к категории старше 80 лет [4]. Это определяет отдельный интерес специалистов к вопросам особенностей терапии СД в группе пожилых пациентов.

В целом за последние годы стратегии терапии СД 2 претерпели колоссальные изменения. Фокус лечения сместился с чисто гликемического контроля на общее управление факторами риска с достижением индивидуализированных целевых показателей компенсации. Ставшие доступными в последние десятилетия новые классы лекарственных средств, такие как препараты инкретинового ряда и ингибиторы натрий-глюкозного транспортера-2 (иНГЛТ-2), демонстрируют высочайшие результаты в снижении риска основных неблагоприятных кардиоваскулярных событий и тяжелой почечной дисфункции. Важная роль также придается возрастающей безопасности сахароснижающих средств. В связи с этим инновационные сахароснижающие препараты, в дополнение к базовой терапии метформином, занимают сегодня видное место в алгоритмах лечения пациентов с СД 2 в большинстве стран. С учетом же того, что в развитии СД 2 ключевое значение имеет прогрессирующая дисфункция β-клеток, своевременное назначение патогенетически обоснованной протективной терапии может оказать значительное положительное влияние на долгосрочный прогноз заболевания [5].

ИНКРЕТИНОВЫЙ ДЕФЕКТ В РАЗВИТИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА

В патогенезе СД 2 одним из ключевых звеньев является нарушение продукции инсулинотропных гормонов кишечника (инкретинов), наибольшей активностью среди которых обладают глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и гастроингибирующий пептид (ГИП). Вырабатываясь в кишечнике в ответ на пероральное поступление глюкозы, инкретины стимулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, подавляют продукцию глюкагона α-клетками, а также обладают рядом других, внепанкреатических эффектов (рис. 1) [6, 7]. Под влиянием инкретинов стимулируется до 70% секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы, что указывает на важную роль инкретиновой оси в поддержании баланса глюкозы.

Фермент дипептидилпептидаза 4 (ДПП-4) представляет собой трансмембранный гликопротеин типа II, широко экспрессирующийся во многих тканях, включая иммунные клетки, почки, печень, поджелудочную железу, жировые клетки [8]. Механизм влияния на метаболизм глюкозы и инсулина сериновой протеазы ДПП-4 опосредован расщеплением и инактивацией ГПП-1 и ГИП, что в конечном итоге приводит к снижению постпрандиальной секреции инсулина. Наряду с относительной инсулиновой недостаточностью, разрушение инкретинов сопровождается повышением уровня глюкагона натощак и снижением подавления глюкагона после приема углеводов, что также вносит свой вклад в развитие и поддержание дисгликемии [9].

Понимание функционирования инкретиновой оси и роли ее дефекта в развитии углеводных нарушений способствовало значительным успехам в терапии пациентов с диабетом. Так, возможность предотвращения инактивации ГПП-1 стала рассматриваться как новая мишень в лечении и контроле СД 2 типа [10–12]. Благодаря расширению понимания патофизиологии СД 2 в клиническую практику были внедрены два новых класса сахароснижающих препаратов, чье действие связано с эффектами инкретинов – агонисты рецептора ГПП-1 (арГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4).

Механизм действия последних заключается в поддержании уровня эндогенного ГПП-1 за счет ингибирования активности фермента ДПП-4, участвующего в разрушении эндогенного ГПП-1. Таким образом, использование иДПП-4 сопровождается поддержанием физиологической концентрации ГПП-1 в организме и его инсулинотропного действия.

МЕСТО ИНГИБИТОРОВ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ 4-ГО ТИПА В СОВРЕМЕННЫХ СТРАТЕГИЯХ КОНТРОЛЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА

Большинство современных клинических рекомендаций по ведению пациентов с СД 2, включая российские алгоритмы, фокусирует внимание на целесообразности определения доминирующей клинической проблемы еще на старте терапии [13]. В первую очередь при наличии у пациента атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) или высокого риска их развития рекомендовано назначение арГПП-1 или иНГЛТ-2...

Т.Ю. Демидова, Ф.О. Ушанова