Терапия №6 (16) / 2017
Роль обеспеченности витамином Д в регуляции иммунитета и в обеспечении противоинфекционной защиты у взрослых
1 ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России, Иваново
2 ФГБУ ФИЦ Информатики и Управления РАН, Москва
3 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», Москва
Витамин D, помимо регуляции фосфорно-кальциевого обмена, оказывает многостороннюю поддержку иммунитета. Фундаментальные и клинические исследования показали, что недостаточность витамина D повышает риск аллергического ринита и патологий, ассоциированных с хроническим системным воспалением (атопический дерматит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сепсис). Возникающие на фоне гиповитаминоза D хроническое воспаление и нарушения иммунитета существенно снижают резистентность организма к туберкулезу, вирусному гепатиту, острым респираторным заболеваниям, хроническому бронхиту и повышает риск хронической обструктивной болезни легких у взрослых. Данные доказательной медицины указывают на важность использования препаратов витамина D и добавок для поддержания иммунной системы и противоинфекционной защиты.
Врачам наиболее известно участие витамина D в регуляции метаболизма кальция и поддержании структуры костной ткани. Но за последние 10 лет стали активнейшим образом исследоваться и другие роли витамина D, в частности, его воздействие на процессы воспаления и противоинфекционный иммунитет. Например, по ключевым словам vitamin D, immune, immunity, inflamma в базе данных Pubmed можно найти более 7000 ссылок, причем более 95% исследований было выполнено после 2003 г.
К настоящему времени накоплен существенный массив научно-исследовательских данных по иммуномодуляторным эффектам витамина D [1]. Особый интерес представляет потенцирование витамином D антиинфекционного (антибактериального и антивирусного) иммунитета. Наиболее хорошо изучена его роль в противотуберкулезном иммунитете [2]. У пациентов с туберкулезом прием витамина D заметно усиливает TLR2/1L-индуцированные ответы макрофагов [3]. Он может использоваться для профилактики и лечения не только туберкулеза, но и других инфекционных заболеваний [4]: хронического ринита и риносинусита, гриппа, вирусного гепатита и др. [5].
Фундаментальные исследования показали, что воздействие витамина D на иммунитет осуществляется посредством регуляции деления Т-хелперных лимфоцитов, дифференцирования В-клеток, секреции интерферона (ИФН) и других цитокинов [6] в результате воздействия на Toll-рецепторы (TLR2, TLR4), дектин-1 и рецептор маннозы и впоследствии повышения биосинтеза антимикробных пептидов кателицидина и дефенсина [7] (рис. 1).
Антимикробный пептид кателицидин является неотъемлемым компонентом витамин-D-зависимого врожденного антимикробного иммунитета. Антимикробные пептиды встраиваются в цитоплазматическую мембрану бактерий и, приводя к образованию пор, нарушают целостность бактериальных клеток. Кроме того, проникая внутрь бактерий, положительно заряженные антимикробные пептиды связываются с отрицательно заряженными ДНК и РНК, что также стимулирует гибель бактериальных клеток. Биологически активная форма витамина D, 1,25-дигидроксивитамин-D3, дозозависимо повышает экспрессию кателицидина [8]. В клинике установлена корреляция (коэффициент 0,45; р=0,05) между концентрацией 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) в плазме крови с уровнями кателицидина [9] (рис. 2).
Таким образом, обеспеченность витамином D существенно влияет на антиинфекционный иммунитет и процессы воспаления. Далее последовательно рассмотрены роли витамина D у взрослых в профилактике и терапии туберкулеза, вирусного гепатита, заболеваний с ярко выраженным компонентом хронического воспаления (аллергический ринит, атопический дерматит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сепсис) и таких респираторных заболеваний, как хронический бронхит, острые респираторные заболевания (ОРЗ) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
ВИТАМИН D И ТУБЕРКУЛЕЗ: ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
У пациентов с туберкулезом (n=104, средний возраст 37 лет) было отмечено достоверное падение уровней 25(OH)D в крови, ассоциированное с повышением уровня провоспалительного С-реактивного белка (рис. 3) [2]. У пациентов с активной формой туберкулеза отмечена частая встречаемость авитаминоза D (концентрации 25(OH)D <10 нг>
Метаанализ 23 клинических исследований (n=6750) подтвердил связь между дефицитом витамина D (уровни 25(OH)D <20 нг>
Молекулярно-физиологические исследования показали, что именно дефицит витамина D является причиной восприимчивости организма к Mycobactеrium tuberculosis, а не наоборот. Так, анализы совместных культур инфицированных макрофагов и клеток эпителия дыхательных путей показали, что позитивный эффект витамина D на выживание макрофагов зависит от паракринной сигнализации через интерлейкин-1β (ИЛ-1β) с участием клеток эпителия и не является просто следствием усиления разрушения M. tuberculosis самими макрофагами [12].
В осуществлении врожденного противотуберкулезного (антимикобактериального) иммунитета участвуют рецептор витамина D (VDR), витамин-D-связывающий белок (VDBP), TLR, синтетаза оксида азота и ИФН-γ [13]. Противотуберкулезный иммунный ответ можно подразделить на 8 основных стадий (рис. 4):
- Проникновение микобактерий в макрофаги.
- Макрофаги активируются ИФН-γ.
- Инициируется синтез оксида азота внутри фагоцитов.
- Образование гранулемы - важной структуры, предотвращающей распространение микобактерий. Гранулемы являются результатом CD-опосредованной гиперчувствительности замедленного типа в паренхиматозных тканях.
- Макрофаги, гигантские клетки, CD4, CD8 Т-клетки и NK-клетки изолируют внутриклеточные микобактерии в центре гранулемы.
- ИФН-γ активирует макрофаги, которые начинает ослаблять внутриклеточные микобактерии посредством активных форм ...