Роль сенсибилизации к прогестерону в оптимизации лечения эндометриоз-ассоциированной тазовой боли

Цель: Оценить эффективность комплексного лечения больных с эндометриозом и хронической тазовой болью (ХТБ) с учетом предварительной диагностики их сенсибилизации к прогестерону.
Материалы и методы: В исследование включены 100 пациенток репродуктивного возраста с подтвержденным эндометриозом и ХТБ. Пациентки основной группы разделены на 4 подгруппы (1, 2, 3 и 4) по результатам диагностики сенсибилизации к прогестерону и по назначению гормональной терапии препаратами диеногеста и дидрогестерона (1: с сенсибилизацией к прогестерону – хирургическое лечение+диеногест; 2: с сенсибилизацией к прогестерону – хирургическое лечение+дидрогестерон; 3: без сенсибилизации к прогестерону – хирургическое лечение+диеногест; 4: без сенсибилизации к прогестерону – хирургическое лечение+дидрогестерон). Через 6 месяцев после операции и терапии проведена оценка динамики интенсивности боли с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ).
Результаты: Для всех 4 подгрупп выявлено статистически значимое уменьшение боли по ВАШ как для ХТБ, так и для дисменореи и диспареунии. При этом в группе сенсибилизации к прогестерону уменьшение ХТБ и диспареунии было более значимым в подгруппе с применением гормональной терапии с дидрогестероном. Число случаев уменьшения дисменореи в этой группе не различалось при терапии с использованием дидрогестерона и диеногеста.
Заключение: Наиболее эффективным вариантом послеоперационного лечения эндометриоза для пациентов с ХТБ и сенсибилизацией к прогестерону является гормональная терапия дидрогестероном. Высокая селективность дидрогестерона к прогестероновым рецепторам обеспечивает клиническую эффективность и благоприятный профиль безопасности препарата.

Вклад авторов: Беженарь В.Ф., Молчанов О.Л., Констанденкова А.С., Кузьмина Н.С., Круглов С.Ю., Граматикова А.Г. – концепция и дизайн исследования, сбор, обработка, анализ материала и редактирование источников, написание текста, редактирование; Пастушенков В.Л. – концепция исследования, редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета: Дизайн исследования одобрен локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ.
Согласие пациентов на публикацию: Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании и публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Беженарь В.Ф., Молчанов О.Л., Пастушенков В.Л., Констанденкова А.С., Кузьмина Н.С., Круглов С.Ю., Граматикова А.Г. Роль сенсибилизации к прогестерону в оптимизации лечения эндометриоз-ассоциированной тазовой боли.
Акушерство и гинекология. 2023; 7: 109-118
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.73

Эндометриоз – генетически обусловленное, гормонально- и иммунозависимое хроническое заболевание, характеризующееся доброкачественным разрастанием ткани, схожей по морфологическому строению с эндометрием, но находящейся за пределами полости матки [1–3]. Эндометриоз является наиболее тяжелым и распространенным заболеванием в основном среди женщин репродуктивного возраста, влияющим на их фертильность, а также снижающим качество жизни, работоспособность и общее состояние преимущественно за счет синдрома хронической тазовой боли (ХТБ) [1–6].

Известно, что аберрантная сигнализация прогестерона в эндометрии играет значительную роль в нарушении децидуализации и установлении эктопической имплантации эндометрия. При этом эктопические клетки эндометрия у женщин с эндометриозом не способны понижать регуляцию генов, участвующих в регуляции клеточного цикла, что приводит к неконтролируемой пролиферации.

Постулировано несколько причин резистентности эндометрия к прогестерону, включая врожденное «прекондиционирование», при котором внутриутробная среда способствует восприимчивости младенца к неонатальным маточным кровотечениям и эндометриозу [7]. Действие прогестерона имеет большое значение при уменьшении воспаления в эндометрии, а девиантная сигнализация прогестерона может приводить к провоспалительному фенотипу; соответственно, хроническое воспаление может индуцировать феномен резистентности к прогестерону [8]. Генетические причины резистентности к прогестерону включают полиморфизм генов белковых биомолекул, ответственных за синтез прогестерона, измененную экспрессию микроРНК и эпигенетические модификации рецепторов прогестерона в тканях и органах-мишенях [9, 10]. Усугубляет резистентность к прогестерону и циклический ретроградный трубный заброс эндометрия, определяющий формирование хронического воспаления брюшины [11].

Важно подчеркнуть необходимость разделять два понятия: резистентность к прогестерону и сенсибилизация к прогестерону с позиций диалектического понятия «причина и следствие». Сенсибилизация – причина, а резистентность – следствие.

Лечение эндометриоза и эндометриоз-ассоциированной боли включает в себя этапы хирургического лечения и последующую гормональную терапию [2, 3, 12–14]. Препаратами выбора послеоперационного лечения эндометриоза являются гестагены [2, 3, 12–15]. В качестве гестагенов чаще используются препараты с действующими веществами дидрогестерон (10–30 мг/сут) и диеногест (2 мг/сут) [2, 3, 16].

Выбор конкретной схемы лечения зависит от потребностей пациентки, выраженности симптомов и реакции на лечение. Ведущими экспертами Российского общества акушеров-гинекологов в 2023 г. разработаны и опубликованы «Алгоритмы ведения пациенток с эндометриозом», которые помогают индивидуализировать терапию в зависимости от возраста, наличия/отсутствия репродуктивных планов, проведенного/непроведенного хирургического лечения и других факторов [17]. Персонализация терапии эндометриоза позволяет добиться лучших результатов лечения [17].

Однако, рассматривая терапию с точки зрения сенсибилизации больных к прогестерону, стоит отметить различие в молекулярном строении дидрогестерона и диеногеста. У половины пациенток с эндометриозом следствием нарушения действия прогестерона является неэффективность гормональной терапии [1, 2, 4]. Среди причин, обуславливающих резистентность больных эндометриозом к терапии прогестагенами, рассматривается блокировка рецепторного аппарата прогестерона циркулирующими иммунными комплексами. Молекула прогестерона – гетероцикличный органический комплекс на основе циклопентанпергидрофенантрена. Малый размер не подразумевает образования к ней типоспецифических антител. Тем не менее транспортный белок, общий для прогестерона человека и его экзогенных аналогов, привносимых извне с пищей и лекарственными препаратами, формирует структуры, относящиеся к категории гаптенов. Именно к ним образуются антитела, способные перекрестно блокировать транспортный комплекс «прогестерон-транспортный белок» как непосредственно в плазме крови, формируя нефункциональный токсичный циркулирующий иммунный комплекс, так и в рецепторном аппарате тканей, блокируя регуляторную гормональную трансмиссию на звенья клеточного метаболизма. В первом случае лабораторно констатируется прогестерондефицитное состояние, во втором – иммуногистохимически – тканевой дефицит рецепторного аппарата. В обоих случаях подход к терапии универсальный: экзогенное назначение препаратов прогестеронового ряда (гестагенов) [18].

По данным исследования Cicinelli Е. et al. (2017), у женщин с эндометриозом распространенность хронического эндометр...

Беженарь В.Ф., Молчанов О.Л., Пастушенков В.Л., Констанденкова А.С., Кузьмина Н.С., Круглов С.Ю., Граматикова А.Г.