Роль свободно-радикального окисления, гипоксии и их коррекции в патогенезе COVID-19

В представленном обзоре подробно рассмотрены патогенез коронавирусного заболевания 2019 (COVID-19), особенности вируса SARS-CoV-2. С учетом большого значения в развитии этой инфекции окислительного стресса и гипоксии целесообразно применение антиоксидантов и антигипоксантов в комплексном лечении COVID-19, что может оказаться полезным и существенно улучшить течение заболевания.

Коронавирус, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром-2 (SARS-CoV-2), представляет собой новый коронавирус, инфицирование которым приводит к развитию COVID-19. Это заболевание характеризуется гриппоподобными симптомами, а в некоторых случаях прогрессирует в острый респираторный дистресс-синдром (ARDS) [1]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 11 марта 2020 г. классифицировала COVID-19 как пандемию.

Коронавирусы (альфа-коронавирус, бета-коронавирус, гамма-коронавирус и дельта-коронавирус) – крупные РНК-вирусы, которые принадлежат к подсемейству Orthocoronavirinae, семейству Coronaviridae, отряду Nidovirales и инфицируют широкий спектр позвоночных. Человеческие респираторные коронавирусы известны с 1960- х гг., циркулируют по всему миру и вызывают респираторные инфекции с довольно слабо выраженными симптомами, что позволяет предположить, что эти вирусы хорошо адаптированы к организму человека [2]. На сегодня известно, что людей способны инфицировать семь коронавирусов – 229E, NL63, OC43, HKU1, MERS-CoV, SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2. Трое из них – SARS-CoV-1, MERS-CoV и SARS-CoV-2 – вызывают тяжелые заболевания у человека [3].

Генетическая последовательность SARS-CoV-2 в наибольшей степени сходна с последовательностью SARS-CoV-1 – бета-коронавируса, который вызвал эпидемию тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) в 2003 г. [3]. Большая часть нашего современного понимания SARS-CoV-2 основана на экспериментах in vitro и in vivo, которые проводились при изучении патогенеза SARS-CoV-1.

ПАТОГЕНЕЗ COVID-19

Жизненный цикл вируса состоит из 5 этапов: прикрепление, проникновение, биосинтез, созревание и высвобождение. Как только вирусы связываются с рецепторами хозяина (прикрепление), они проникают в его клетки посредством эндоцитоза или слияния мембран (проникновение). После высвобождения вирусного содержимого внутри клеток-хозяев вирусная РНК поступает в ядро для репликации. Вирусная мРНК используется для создания вирусных белков (биосинтез). Затем собираются новые вирусные частицы (созревание), которые высвобождаются из клеток.

Коронавирусы состоят из четырех структурных белков: Спайк-белка (S), мембранного белка (M), белка-оболочки (E) и нуклеокапсида (N) [4].

Спайк-белок – это трансмембранный гликопротеин, выступающий над вирусной поверхностью, который определяет разнообразие коронавирусов и тропизм к клеткам хозяина. Он состоит из двух функциональных субъединиц: субъединица S1 отвечает за связывание с рецептором клетки-хозяина, а S2 – за слияние вирусных и клеточных мембран. Ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) был идентифицирован как основной функциональный рецептор для SARS-CoV [5]. Причем показано, что аффинность связывания ACE2 2019-nCoV была в 10–20 раз выше, чем SARS-CoV [6].

ACE2 представляет собой мембраносвязанную пептидазу, NH2-концевой домен которой, включая каталитический сайт, ориентирован внеклеточно. ACE2 уравновешивает физиологическую функцию ангиотензинпревращающего фермента (ACE). ACE отвечает за образование ангиотензина II путем расщепления ангиотензина I, который впоследствии связывается с рецептором ангиотензина типа 1 и изменяет тонус сосудов, кровяное давление, объем циркулирующей жидкости и гомеостаз электролитов. В противоположность АСЕ, АСЕ2 инактивирует ангиотензин II с образованием ангиотензина 1-7. Этот пептид потенциально оказывает сосудорасширяющее действие и подавляет активность ренин-ангиотензиновой системы. Таким образом, SARS-CoV-2, связываясь с рецептором АСЕ2, не только проникает внутрь клеток, но и может снижать активность АСЕ2, что сопровождается повышением активности АСЕ и может играть важную роль в патогенезе заболевания [7].

Кроме того, описаны дополнительные клеточные рецепторы, способствующие проникновению вируса в клетку: протеаза TMRRSS2, СD147 и, возможно, рецепторы сиаловой кислоты. Характерно, что вся совокупность рецепторов представлена в эндотелии, что делает его наиболее чувствительным по отношению к COVID-19 [8].

Данные in vitro с SARS-CoV показали, что ресничные клетки являются первичными клетками, инфицированными в проводящих дыхательных путях [9]. В дальнейшем вирус распространяется и мигрирует вниз по дыхательным путям и запускает более сильный врожденный иммунный ответ. В это время болезнь COVID-19 начинает проявляться клинически [10].

При прогрессировании заболевания вирус достигает единиц газообмена легких и заражает альвеолярные клетки типа II. SARS-CoV размножается в клетках типа II, что приводит к самовоспроизводству большого количества вирусных частиц и гибели клеток, преимущественно путем апоптоза. Высвобождающиеся вирусные частицы в свою очередь инфицируют соседние альвеолярные клетки типа II [10]. Основные функции этого типа клеток – образование альвеолярных клеток I типа (собственно респираторный эпителий), синтез и секреция интерферона и лизоцима, регуляция транспорта воды и ионов через альвеолярный эпителий.

Другими входными воротами вируса могут быть макрофаги и лимфоциты [8].

...

А.В. Щулькин, А.А. Филимонова