Роль тадалафила и силденафила в снижении риска сердечно-сосудистых исходов

Силденафил и тадалафил – это селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) для лечения эректильной дисфункции (ЭД), обладающие сосудорасширяющими свойствами, реализующимися через оксид азота (NO) и циклический гуанозинмонофосфат по влиянию на расслабление гладких мышц. Ингибиторы ФДЭ-5 одобрены для лечения ЭД, но только тадалафил одобрен при симптомах нижних мочевых путей (СНМП) вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Установлена значимость связи между ЭД, СНМП и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). В связи с экспрессией ФДЭ-5 в сердечно-сосудистой системе потенциальные механизмы ингибиторов ФДЭ-5 включают улучшение эндотелиальной функции, вазодилатацию с небольшим снижением артериального давления и постнагрузки, прямое защитное действие на миокард, а также противовоспалительное и антиагрегантное действия, что обосновывает благоприятные эффекты ингибиторов ФДЭ-5 при ССЗ. В экспериментальных моделях ингибиторы ФДЭ-5 уменьшали реперфузионное ишемическое повреждение миокарда и риск возникновения аритмии, что подтверждает их кардиопротекторное действие. В ранних клинических исследованиях изучалось влияние ингибиторов ФДЭ-5 у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом, и было показано снижение частоты развития инфаркта миокарда и смертности. В недавних крупных когортных исследованиях изучались отдаленные результаты воздействия ингибиторов ФДЭ-5 на риск развития ССЗ и сердечно-сосудистых событий. В двух исследованиях показано значимое снижение риска MACE на фоне терапии тадалафилом на 19% (относительный риск – ОР=0,81) и риска МАСЕ/венозных тромбоэмолий на 41% (ОР=0,59). В новом исследовании применение силденафила и тадалафила приводило к снижению риска смертности на 34 и 44% (ОР=0,76 и ОР=0,66), а также к достоверному снижению риска инфаркта миокарда, инсульта, венозных тромбоэмболий и даже деменции у пациентов с ЭД и СНМП, причем тадалафил имел преимущество перед силденафилом. По результатам мета-анализа 16 исследований ингибиторы ФДЭ-5 снижали риск MACE на 22% (ОР=0,78) и риск общей смертности на 30% (ОР=0,70).
Таким образом, получены новые данные по ингибиторам ФДЭ-5, подтверждающие не только безопасность со стороны сердечно-сосудистой системы, но и показывающие наличие важных кардиопротекторных свойств.

Введение

Эра разработки препаратов для лечения эректильной дисфункции (ЭД) относится к открытию нейронных и эндотелий-зависимых механизмов, участвующих в расслаблении гладких мышц в кавернозном теле, что имело большое значение для понимания физиологии эрекции и патофизиологии ЭД. Было установлено, что причиной ЭД является снижение синтеза или высвобождения эндотелий-зависимого фактора релаксации, который впоследствии был идентифицирован как оксид азота (NO) [1].

В настоящее время известно, что NO является основным медиатором расслабления гладких мышц в пещеристом теле. Высвобождаемый из нервных окончаний и эндотелиальных клеток при сексуальной стимуляции, NO запускает внутриклеточный каскад, который приводит к эрекции. NO активирует цитозольный фермент в клетках гладких мышц, увеличивая выработку циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Конечным результатом является снижение уровня цитозольного кальция и расслабление гладких мышц. Таким образом, цГМФ является вторичным посредником NO и основным медиатором расслабления гладких мышц и вазодилатации. Кроме того, на пути разрушения цГМФ играет роль фермент фосфодиэстераза (ФДЭ), который в ткани кавернозного тела позволила выявить цГМФ-специфическую фосфодиэстеразу 5-го типа (ФДЭ-5) [2, 3]. Таким образом, появились предпосылки к созданию селективных ингибиторов ФДЭ-5 – силденафила, а затем препарата нового поколения – тадалафила для лечения ЭД (рис. 1) [4, 5].

Силденафил – первый ингибитор ФДЭ-5, одобренный FDA (Food and Drug Administration) в 1996 г. для лечения ЭД. Тадалафил – это мощный, селективный, обратимый ингибитор ФДЭ-5 для лечения ЭД, обладающий сосудорасширяющими свойствами [1]. В настоящее время ингибиторы ФДЭ-5 одобрены FDA для лечения ЭД, но только тадалафил одобрен при симптомах нижних мочевых путей (СНМП) вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы [5]. Этот эффект ингибиторов ФДЭ-5 реализуется за счет повышения внутриклеточного уровня цГМФ, снижения тонуса гладких мышц детрузора, простаты и уретры, а также они могут увеличивать перфузию крови и оксигенацию, уменьшая хроническое воспаление в мочевыделительной системе.

Большое значение получили исследования по оценке связи между ЭД, СНМП и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). У большинства мужчин ЭД имеет сосудистую этиологию, а общим знаменателем является эндотелиальная дисфункция, поэтому «ЭД=ЭД» [6]. ЭД часто предшествует ССЗ и часто присутствует у мужчин с установленными ССЗ, а модифицируемые факторы риска ССЗ являются общими с ЭД [7]. Имеется два мета-анализа, рассматривающих роль ЭД в прогнозировании риска ССЗ и смертности. В мета-анализе 12 проспективных когортных исследований с участием 36 744 мужчин ЭД значительно увеличивала относительный риск (ОР) ССЗ (ОР=1,48), ишемической болезни сердца (ОР=1,46), инсульта (ОР=1,35) и общей смертности (ОР=1,19) (для всех р<0,001) [8]. Во втором систематическом обзоре и мета-анализе 14 когортных исследований с участием 92 757 мужчин (средний период наблюдения составил 6,1 года) изучалась прогностическая роль ЭД, и было выявлено значимое повышение риска развития сердечно-сосудистых событий (ОР=1,44), инфаркта миокарда (ОР=1,62), цереброваскулярных событий (ОР=1,39), а также сердечно-сосудистой смертности (ОР=1,19) и общей смертности (ОР=1,25) (для всех р<0,001) [9].

Такие же анализы проведены для СНМП и ССЗ. Так, в двух когортах пациентов с СНМП была выявлена корреляция между общим баллом Международной шкалы оценки симптомов заболеваний предстательной железы (IPSS) и показателями риска ССЗ. Причем по мере увеличения категории риска ССЗ по шкале Фрамингема отмечался более высокий IPSS [10]. Среди пациентов с тяжелыми СНМП относительный риск ССЗ повышался особенно значимо по сравнению с группой с нормальными СНМП (ОР=5,91 и OР=2,97 по двум когортам) [10, 11].

ФДЭ-5 и сердечно-сосудистая система

Основной механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 связан с ингибированием изофермента ФДЭ-5, что приводит к внутриклеточному накоплению цГМФ, который активирует цГМФ-зависимую протеинкиназу с последующим фосфорилированием специфических субстратных белков. Как вторичный мессенджер, цГМФ играет центральную роль в передаче сигнала и регулирует ряд физиологических реакций, таких как расслабление гладких мышц, тромбоцитов и сердечных функций [5, 12]. Нарушенная сигнализация NO и цГМФ вовлечена в патогенез ССЗ, включая системную артериальную и легочную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, заболевания периферических сосудов (в т.ч. ЭД) и атеросклероз.

Роль пути NO/цГМФ для функции тромбоцитов хорошо известна и вовлечена в процессы адгезии тромбоцитов, высвобождения гранул и агрегации [13]. ФДЭ необходимы в этом процессе, поскольку они катализируют гидролиз цГМФ. Было установлено, что в тромбоцитах также присутствует ФДЭ-5, которая сп...

Леонова М.В.