Роль вазоактивных, про- и антитромбогенных факторов эндотелия в регуляции созревания ооцитов при лечении бесплодия

Бесплодие является глобальной проблемой современного мира, а его частота имеет тенденцию к нарастанию. На сегодняшний день одним из наиболее эффективных способов лечения бесплодия являются вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), успешность которых зависит от качества и количества получаемых ооцитов. Важную роль в созревании яйцеклеток, оплодотворении и последующем развитии эмбриона играет микроокружение ооцита, в создании которого участвует эндотелий сосудов, продуцирующий биологически активные вещества. Нарушение функций эндотелия может влиять на формирование ооцитов и является причиной преждевременной недостаточности яичников, развития патологий репродуктивной системы и ассоциированного с ними бесплодия.
В обзоре показана роль вазорегулирующих, про- и антитромбогенных факторов, синтезируемых эндотелием, в созревании ооцитов при лечении бесплодия, вызванного рецидивирующей неудачей имплантации, синдромом поликистозных яичников.
Заключение: Различные патологии женской репродуктивной системы и сопряженное с ними бесплодие часто сопровождаются эндотелиальной дисфункцией. Индукция суперовуляции при лечении бесплодия методами ВРТ также может способствовать срыву адаптационных механизмов и нарушению функциональной активности сосудистого эндотелия вследствие высокой эстроген-гестагеновой нагрузки. В этой связи определение маркеров дисфункции эндотелия и оценка его функционирования необходимы врачам-клиницистам для подбора персонализированного лечения. Учет индивидуальных особенностей ответа эндотелия на стимуляцию гонадотропинами для индукции овуляции даст возможность выработать новые рекомендации и стандарты лечении бесплодия методами ВРТ, позволяющие сделать их более безопасными и эффективными.

Вклад авторов: Перфилова В.Н., Музыко Е.А., Кустова М.В., Тихаева К.Ю. – анализ литературы и написание статьи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда в рамках проекта № 23-25-00067 «Роль эндотелия в регуляции созревания ооцита при лечении бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий».
Для цитирования: Перфилова В.Н., Музыко Е.А., Кустова М.В., Тихаева К.Ю.
Роль вазоактивных, про- и антитромбогенных факторов эндотелия
в регуляции созревания ооцитов при лечении бесплодия.
Акушерство и гинекология. 2023; 7: 12-18
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.81

Неудовлетворительное состояние репродуктивного здоровья населения является одной из главных причин снижения рождаемости. По данным ВОЗ, проблема бесплодия касается от 48 до 186 млн пар в мире. В различных регионах Российской Федерации частота бесплодных браков колеблется от 17,2 до 24% от общего количества. По данным Росстата, в 2020 г. было зарегистрировано 63 тыс. пациентов-женщин с диагнозом «бесплодие» [1].

Для лечения бесплодия на сегодняшний день активно используются вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ). Их неотъемлемой частью является проведение стимуляции суперовуляции. Повышенная гормональная нагрузка, сопровождающая индуцированный цикл, может быть сопряжена с высоким риском развития эндотелиальной дисфункции.

Следует отметить, что одним из важнейших факторов созревания фолликулов яичников и развития ооцитов является нормальное функционирование эндотелия. В исследовании Lee S.H. (2020) было показано, что эндотелиальные клетки-предшественники человека (ЭКПЧ) секретируют основной фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor, FGF), фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), инсулиноподобный фактор роста-1 (insulin-like growth factor 1, IGF1), интерлейкин-10 (IL-10) и эпидермальный фактор роста (epidermal growth factor, EGF) [2]. Совместное культивирование ЭКПЧ и ооцитов приводит к существенному увеличению скорости созревания последних за счет усиления экспансии кумулюсных клеток и экспрессии генов GDF9 и BMP15, связанных с созреванием яйцеклеток в кумулюсно-ооцитарных комплексах [3]. Кроме того, для обеспечения гомеостаза эндотелиальными клетками выделяется значительное количество соединений, отвечающих за поддержание гемостаза, тонуса сосудов, подавление локального воспаления. При этом ряд веществ, синтезируемых эндотелиоцитами, одновременно выполняют несколько функций. Например, эндотелин-1 (endothelin-1, ET-1) выступает в роли как вазоконстриктора, так и протромбогенного фактора, а оксид азота (NO) является вазодилататором и антитромбогенным агентом (таблица).

В этой связи исследование роли эндотелия в созревании ооцитов у женщин, вступающих в программу реализации репродуктивной функции, актуально, поскольку поможет в прогнозировании и формировании групп риска недостаточного ответа яичников, осуществлении поиска персонализированных подходов к выбору подготовки, времени, схем стимуляции яичников при лечении бесплодия.

Целью настоящего обзора является оценка роли продуцируемых эндотелием вазоактивных, про- и антитромбогенных факторов в созревании ооцитов при лечении бесплодия методами ВРТ.

Вазорегулирующие факторы эндотелия и созревание ооцитов

Участие эндотелия в регуляции сосудистого тонуса заключается в выработке ряда биологически активных веществ. Патологическое увеличение в крови и/или фолликулярной жидкости уровня вазоконстрикторов ET-1 и ангиотензина II, наряду со снижением количества вазодилататоров NO и простациклина, может служить маркером дисфункции эндотелия.

Эндотелины являются местными регуляторами в яичниках, которые участвуют в росте фолликулов, созревании ооцитов, овуляции, образовании желтого тела и лютеолизе. Выявлено, что добавление ET-1 к среде, в которой культивируются незрелые ооциты человека на стадии зародышевого пузырька, способствует их созреванию путем подавления в кумулюсных клетках экспрессии коннексина-26 – белка щелевых контактов, образующего межклеточные мембранные каналы и играющего важную роль в возобновлении мейоза [4].

Следует отметить, что женские половые железы продуцируют ET-1 и эндотелин-2 (ET-2), а также несколько функционально различных рецепторов ETRA (endothelin receptor A) и ETRB (endothelin receptor В), активация которых часто связана с противоположными физиологическими эффектами. Взаимодействие ET-1 или ET-2 с ETRA сопряжено с пролонгированной вазоконстрикцией, в то время как активация ETRB ассоциирована с вазодилатацией посредством индукции сигнальных путей NO [5].

Гонадотропин-опосредованная стимуляция яичников влияет на уровни эндотелинов в плазме, маточный кровоток и толщину эндометрия. Выявлено, что индуцированные циклы связаны с более высокими концентрациями ET-2, большей толщиной эндометрия и меньшим индексом пульсации по сравнению со спонтанными циклами. П...

Перфилова В.Н., Музыко Е.А., Кустова М.В., Тихаева К.Ю.