Сенотерапевтическая биоревитализация

Старение представляет собой естественный биологический процесс, который затрагивает все уровни организации жизни. Понимание механизмов старения имеет большое значение для разработки эффективных стратегий профилактики и терапии феномена преждевременного старения в косметологии, дерматологии и эстетической медицине. Клеточное старение – сенесценция, считается одним из центральных звеньев процесса старения. Исследования в этой области могут привести к разработке новых методов локального замедления процесса старения, терапии феномена преждевременного старения и увеличения эффективности проводимых процедур. Одним из перспективных направлений в рамках инъекционной косметологии является биоревитализация – инвазивная процедура, направленная на восстановление и оптимизацию качественных характеристик кожи, в частности межклеточного матрикса. Настоящая работа посвящена описанию нового направления биоревитализации, основанного на мультимаркерном подходе в рамках молекулярной косметологии – сенотерапевтической биоревитализации или сенобиревитализации. Эффект от данной группы препаратов достигается путем внутрикожного введения геля, содержащего гиалуроновую кислоту с дополнительными сенотерапевтическими компонентами. Эти компоненты способствуют частичной или полной блокаде путей, связанных с экспрессией ассоциированного со старением секреторного фенотипа SASP (senescence associated secretory phenotype) без гибели клеток. Также в работе подробно рассмотрена регуляция и функциональная роль SASP, механизм действия сенотерапевтических препаратов, их преимущества и перспективы развития этого направления.

Процесс старения

В современном мире проблема старения кожи становится все более актуальной. В основе процессов, развивающихся во всех слоях кожи при старении, лежат, по крайней мере, два основных типа молекулярных механизмов. Один из них ассоциирован накоплением стареющих клеток с возрастом [1]. По определению это живые, метаболически активные, но неспособные к делению дифференцированные сенесцентные клетки (SnC – senescent cells) [2, 3]. По мере старения доля клеток, не способных к пролиферации, постоянно повышается, а это значит, что, например, в коже, замедляется замена поврежденных фибробластов на новые и растет общий уровень повреждений, ассоциированных со старением. Второй механизм связан с нарушением гомеостаза внеклеточного матрикса и его основными структурообразующими компонентами – коллагеновыми и эластиновыми белками, гиалуроновой кислотой (ГК) и т.п. (рисунок). Оба процесса крайне тесно взаимосвязаны. Также принято считать, что в ключевых аспектах старения «клеточная сенесцентность» стоит в одном ряду с еще некоторыми аспектами (укорочение теломер, геномная нестабильность, эпигенетические изменения, потеря протеостаза, разрегулированное восприятие питательных ресурсов, митохондриальная дисфункция, истощение стволовых клеток и т.д.) [4, 5]. Ряд ученых считают сенесцентность «средоточием и конечной движущей силой старения», т.е. причиной всего остального [6].

Хотя связанные с возрастом проблемы накапливаются в отдельной клетке постепенно (героконверсия) [7, 8], состарившейся она становится, когда безвозвратно теряет способность к делению. Сенесцентные клетки претерпевают морфологические изменения, в результате которых развивается их резистентность к апоптозу. Установление состарившегося фенотипа традиционно описывается как необратимая остановка цикла в фазе G1, оно также может начаться в фазе G2. После завершения репликации ДНК в S-фазе большое количество белков-регуляторов накапливается в фазе G2 для подготовки клетки к стадии митоза и его правильного развития. При достижении критического порога повреждений в хромосомной ДНК активируются реакции по деградации этих белков, что приводит к выходу из клеточного цикла. Также одной из основных причин старения клетки традиционно считается накопление повреждений в хромосомной ДНК (в основном в виде двухцепочечных разрывов ДНК), что активирует реакцию ответа клетки на повреждение ДНК (ОПД) с целью предотвращения пролиферации. ОПД блокирует дальнейшее развитие клеточного цикла, тем самым предотвращая распространение поврежденной генетической информации в дочерние клетки. Ключевыми элементами ОПД служат сигнальные киназы – ATM, ATR, CHK1 и CHK2. В конце ОПД-каскада находится белок р53 [9].

Другим механизмом индукции клеточного старения является укорочение теломер с каждым новым клеточным циклом. Ниже определенной длины критически короткие теломеры становятся похожими на одноконцевые двухцепочечные разрывы, что узнается системой контроля клетки и приводит к запуску ОПД – точно так, как он запускается двухцепочечными разрывами в середине хромосом. В неделящихся состарившихся клетках имеет место постоянная активация ОПД, поскольку механизм репарации ДНК гораздо менее эффективен, когда дефект локализован внутри теломеры. Тем самым устанавливается и поддерживается старческий фенотип. Поскольку клеточный цикл в состарившейся клетке заморожен и системы контроля не функционируют, она может позволить себе иметь высокий уровень повреждений в хромосомной ДНК.

Аналогично с индукцией старения связывают накопление в клетке неправильно собранных белков, что приводит к активации каскада реакций (UPR – Unfolded Protein Response). Однако лишь недавно стали выясняться первые детали этого механизма. Оказалось, что повышенный синтез циклооксигеназы COX2, индуцируемый элементами UPR-каскада – ATF6α, IRE1α и PERK, вызывает преждевременное старение в нормальных фибробластах дермы человека за счет перепроизводства простагландина E2 (PGE2) [10]. С этим процессом тесно связаны реакции, активируемые в результате нарастающей дисфункции митохондрий [11]. На этом фоне в стареющей клетке происходят изменения в экспрессии многих генов, что в основном обусловлено дисбалансом в эпигенетическом контроле [12]. В частности, во время репликативного старения дермальных фибробластов человека в них снижается активность гистоновых деацетилаз [13].

По понятным причинам наибольшее количество данных получено в исследованиях на коже как на культурах кератиноцитов и фибробластов in vitro, так и на животных моделях (мыши, свиньи) [3, 14, 15], что, собственно говоря, является особенно важным для молекулярной косметологии. При хронологическом старении кожи сенесцентные дермальные фибробласты могут уклоняться от очистки иммунной системой за счет экспрессии HLA-E, который действует путем связывания и ингибирования поверхностного рецептора NKG2А, экспрессируемого большинством иммунных CD8(+)-T-клеток [16]. Этот рецептор узнает специфические лиганды – белки, экспрессируемые на поверхности только ...

Хабаров В.Н., Знатдинов Д.И., Холупова Л.С.