Сердечно-сосудистые эффекты финеренона

Финеренон является первым нестероидным антагонистом минералокортикоидных рецепторов (МКР), который имеет высокое сродство и селективность к МКР, а также значимые отличия от стероидных аналогов по физико-химическим, фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам. Ряд исследований подтверждает защитную роль финеренона благодаря противовоспалительному, антифиброзному и антиремоделирующему действию в сердечной и почечной тканях, что обеспечивает клиническую эффективность в снижении частоты сердечно-сосудистых исходов. В клинических исследованиях показано не только почечно-защитное действие финеренона, замедляющее прогрессирование хронических болезней почек (ХБП), что оценивается по совокупным почечным исходам/смерти от почечных причин, но и снижение частоты сердечно-сосудистых исходов (включая сердечно-сосудистую смертность, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта). В специальных исследованиях показано благоприятное влияние финеренона на развитие впервые возникшей хронической сердечной недостаточности (ХСН) и исходы, связанные с ХСН, независимо от наличия ХСН в анамнезе. Кроме того, эффективность финеренона у пациентов с ХСН прослеживается по всему диапазону фракции выброса (ФВ), снижая риск сердечно-сосудистой смерти и частоты госпитализаций по поводу ХСН. Все имеющиеся данные указывают на то, что, будучи безопасным и хорошо переносимым, финеренон имеет высокий потенциал для предотвращения заболеваемости и смертности в широком диапазоне состояний кардио-ренально-метаболического синдрома.

Введение

За последние 80 лет достигнут выдающийся прогресс в области изучения минералокортикоидных рецепторов и разработки антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР) от синтеза первого препарата стероидной природы спиронолактона до появления нового поколения нестероидных АМКР.

История АМКР изначально была историей «антагонистов альдостерона», поскольку только в 1987 г. была клонирована кодирующая ДНК минералокортикоидного рецептора, что способствовало описанию специфического рецептора [1].

Минералокортикоидные рецепторы (МКР) входят в состав подсемейства ядерных рецепторов, которые действуют как внутриклеточные рецепторы и ядерные факторы транскрипции. Лигандами к МКР выступают альдостерон, глюкокортикоиды, прогестерон и другие стероидные гормоны. МКР экспрессируются во многих тканях и типах клеток, включая почки, сердце, иммунные клетки и фибробласты. МКР напрямую влияют на экспрессию целевых генов, участвующих в гомеостазе жидкости, электролитов и гемодинамики, а также влияющих на ремоделирование тканей. Физиологическая роль МКР заключается в контроле гомеостаза жидкости и электролитов. Однако патологическая сверхактивация МКР запускает провоспалительную и профибротическую генную программу в неэпителиальных клетках, что приводит к воспалению, фиброзу и неблагоприятному ремоделированию тканей, а в конечном итоге – к органной недостаточности при кардиоренальных заболеваниях [2–4].

АМКР проявляют диуретический и антигипертензивный эффекты, конкурентно ингибируя альдостерон на МКР в почках, сердце и сосудах. Спиронолактон – препарат 1 поколения, является неселективным АМКР, который связывается не только с МКР, но также с рецепторами андрогенов и прогестерона. Эплеренон – АМКР 2 поколения, более селективен для МКР, чем спиронолактон, и обладает значительно более низким сродством к глюкокортикоидным, андрогеновым и прогестероновым рецепторам (100–1000-кратное снижение связывания с этими рецепторами) [5].

Финеренон – новый АМКР 3 поколения, не имеющий стероидной основы, как у спиронолактона и эплеренона. Он разработан для снижения нежелательных нецелевых эффектов на другие стероидные рецепторы благодаря высокой аффинности и специфичности к МКР и отличается улучшенным терапевтическим индексом, определяемым как отношение риска гиперкалиемии к риску снижения альбуминурии [5].

Характеристика и фармакология финеренона

Финеренон – нестероидный АМКР, который имеет принципиальные отличия при взаимодействии с МКР.

Известно, что после связывания лиганда МКР взаимодействуют с кофакторами, включая транскрипционные кофакторы, которые влияют на транскрипцию генов. Более 300 различных кофакторов взаимодействуют с членами суперсемейства ядерных гормонов специфическим для лиганда и типа клеток образом, что приводит к различным физиологическим реакциям, которые могут быть нежелательными. Данные особенности приводят к клинически значимым различиям между стероидными и нестероидными лигандами [3, 4]. Это способствовало поиску иных мощных, но селективных нестероидных АМКР для кардиоренальной медицины с благоприятным профилем пользы и риска. Технологические достижения, такие как клонирование человеческой комплементарной ДНК MКР и высокопроизводительные скрининговые анализы, привели к открытию новых нестероидных АМКР [2, 6].

Между стероидными и нестероидными АМКР существует несколько ключевых различий, влияющих на стратегию фармакологического нацеливания. Большинство из них отмечены в исследованиях финеренона.

Спиронолактон и эплеренон взаимодействуют с МКР как частичные агонисты с привлечением кофакторов в отсутствие альдостерона и как ингибиторы кофакторов – в присутствии альдостерона. Финеренон, в отличие от стероидных АМКР, является не простым антагонистом МКР, а обратным агонистом в отсутствие альдостерона или «объемно-пассивным» антагонистом в присутствии альдостерона, что предполагает иное взаимодействие с рецептором [1–3]. При этом финеренон ингибирует связывание кофакторов с МКР и блокирует активацию вредоносных генов МКР независимо от альдостерона, в результате снижая нисходящую экспрессию провоспалительных и профибротических факторов после сверхактивации рецептора. Финеренон отличается быстрой диссоциацией связи с рецептором, что объясняет низкое рекрутирование кофакторов при связи с МКР в качестве обратного агониста, тогда как стероидные АМКР все еще частично привлекают кофакторы как частичные агонисты [4]. В дополнение финеренон более селективен и более специфичен для МКР, чем эплеренон и спиронолактон, с очень небольшой перекрестной активностью на других стероидных рецепторах (глюкокортикоидных, андрогеновы...

Леонова М.В.