Эпидемиология и Инфекционные болезни. Актуальные вопросы №4 / 2020

Современное представление об иммунопатогенезе хронического гепатита В

14 декабря 2020

ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва, Россия

Хроническая HBV-инфекция является динамическим процессом, отражающим взаимодействие между репликацией HBV и иммунным ответом хозяина. Согласно данным литературы, при хроническом гепатите B именно количественный состав и функции врожденных иммунных клеток оказывают выраженное влияние на вирус. Глубокое понимание иммунопатогенетических механизмов, вызванных отдельными антигенными компонентами HBV, которые вызывают как хронический гепатит B, так и его неблагоприятные исходы, послужит основой для применения прогностически значимых методов иммунодиагностики, а также эффективного лечения и профилактики заболевания.

Хроническая HBV-инфекция остается глобальной проблемой общественного здравоохранения в связи со значительной заболеваемостью и смертностью. На сегодняшний день 350–400 млн человек в мире хронически инфицированы вирусом гепатита B (HBV). Распространенность HBV-инфекции в разных странах колеблется от 0,1 до 20%. По оценкам ВОЗ, ежегодно около 1 млн человек умирают от последствий, связанных с гепатитом В (ГВ), таких как цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) [1, 2]. Около 10–30% пациентов с хронической HBV-инфекцией имеют повышенный риск развития прогрессивного заболевания печени в сочетании с фиброзом и ЦП [3, 4]. Один из каждых 4 пациентов с ЦП, вызванным HBV-инфекцией, страдает от декомпенсации функции печени в течение 5 лет, а у 5–10% пациентов развивается ГЦК. При отсутствии терапии почти 15% пациентов с ЦП погибают в течение 5 лет [5, 6].

Несмотря на накопленный опыт и знания, в изучении HBV-инфекции все еще остается много вопросов, которые требуют дальнейших исследований. На современном этапе раскрыты многие данные о молекулярных путях, перекрестных взаимодействиях между вирусными частицами и клетками хозяина, роли вирусных белков в инициировании иммунных реакций и регуляции клеточных популяций на разных стадиях вирусной инфекции. Показано, что хронические воспалительные и фиброзные изменения в печени при HBV-инфекции, а также онкогенез в случае ХГВ стимулируются сложными взаимодействиями между вирусом и иммунной системой хозяина [7, 8] и зависят, согласно анализу, проведенному И.П. Балмасовой и соавт. [9], от количественного состава и функциональной состоятельности врож­денных иммунных клеток.

В 2017 г. EASL представила обновленные рекомендации [3], в которых предлагается классифицировать хроническую HBV-инфекцию на 5 фаз с учетом наличия HBeAg, уровней HBV ДНК, значения аланинаминотрансферазы (AЛT) и наличия воспаления печени:

  • I – HBeAg-позитивная хроническая инфекция;
  • II – НВeАg-позитивный хронический гепатит;
  • III – HBeAg-негативная хроническая инфекция;
  • IV – HBeAg-негативный хронический гепатит;
  • V – HBsAg-негативная фаза

Тем не менее однократное определение маркеров репликации HBV, а также маркеров активности заболевания не позволяет немедленно классифицировать фазу заболевания. Так как фазы хронической HBV-инфекции не обязательно последовательны, необходим регулярный мониторинг сывороточных уровней AЛТ, HBeAg и ДНК HBV.

Циркулирующий вирион состоит из оболочки и нуклеокапсида, который содержит релаксированную двухцепочечную ДНК (dslDNA) [10]. Выделение dslDNA из нуклеокапсида под воздействием клеточных ферментов происходит в цитоплазме. После проникновения в гепатоцит оболочка теряется, а нуклеокапсид транспортируется в ядро. Попав в ядро, вирусная dslDNA связывается с хроматином и образует циклическую структуру – ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (cccDNA), Таким образом, основными этапами биосинтеза cccDNA являются декапсидация нуклеокапсида, содержащего релаксированную (рыхлую) линейную ДНК – dslDNA; транспортировка dslDNA в ядро и ее превращение в ковалентно-замкнутую кольцевидную ДНК – cccDNA. В свою очередь, cccDNA посредством транскрипции способствует образованию прегеномной РНК и еще 3 матричных РНК (мРНК). Прегеномная РНК выходит из ядра, попадает в эндоплазматический ретикулум (ER) и служит в качестве матрицы для синтеза основного белка и фермента вируса – обратной транскриптазы [11].

Нуклеокапсиды, собранные в цитоплазме, содержат прегеномную РНК, а также коровые и полимеразные белки. После получения двухцепочечной вирусной ДНК нуклеокапсиды считаются зрелыми и либо «одеваются» во внешнюю оболочку и выходят из пораженной клетки, либо могут перемещаться из цитоплазмы обратно в ядро для увеличения количества копий cccDNA. Таким образом cccDNA может пополняться без необходимости ввода новых вирионов. Белки оболочки также секретируются в виде субвирусных частиц поверхностного антигена HBV (HBsAg), как и большое количество вирусоподобных частиц с пустыми нуклеокапсидами [12].

Считается, что cccDNA HBV ответственна за латентную инфекцию HBV [13]. В новой номенклатуре она определяется как HBsAg-отрицательная фаза (скрытая HBV-инфекция) и характеризуется отсутствием в сыворотке HBsAg, наличием антител к HBcAg (анти-HBc) с возможным наличием или отсутствием антител к HBsAg (анти-HBs), нормальными значениями АЛТ. Обычно (но не всегда) в сыворотке не обнаруживается ДНК HBV. При этом ДНК HBV (cccDNA) могжет быть обнаружена в печени [14].

Как упоминалось выше, ДНК HBV обладает способностью интегрироваться и находиться в генетическом материале гепатоцитов как мини-хромосомы, которые могут сохраняться от нескольких месяцев до нескольких лет. Процесс интеграции и репликации HBV происходит одновременно. В этом случае интегрированная ДНК может служить независимой матрицей для синтеза мРНК, что объясняет наличие HBsAg у инфицированных пациентов в отсутствие определяемой репликации ДНК HBV. В ходе деления гепатоцитов ДНК HBV асимметрично распределяется ме...

Омарова Х.Г., Макашова В.В., Понежева Ж.Б., Хохлова О.Н.
Статья платная, чтобы прочесть ее полностью, вам необходимо произвести покупку
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.