Эпидемиология и Инфекционные болезни. Актуальные вопросы №4 / 2020
Современное представление об иммунопатогенезе хронического гепатита В
ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва, Россия
Хроническая HBV-инфекция является динамическим процессом, отражающим взаимодействие между репликацией HBV и иммунным ответом хозяина. Согласно данным литературы, при хроническом гепатите B именно количественный состав и функции врожденных иммунных клеток оказывают выраженное влияние на вирус. Глубокое понимание иммунопатогенетических механизмов, вызванных отдельными антигенными компонентами HBV, которые вызывают как хронический гепатит B, так и его неблагоприятные исходы, послужит основой для применения прогностически значимых методов иммунодиагностики, а также эффективного лечения и профилактики заболевания.
Хроническая HBV-инфекция остается глобальной проблемой общественного здравоохранения в связи со значительной заболеваемостью и смертностью. На сегодняшний день 350–400 млн человек в мире хронически инфицированы вирусом гепатита B (HBV). Распространенность HBV-инфекции в разных странах колеблется от 0,1 до 20%. По оценкам ВОЗ, ежегодно около 1 млн человек умирают от последствий, связанных с гепатитом В (ГВ), таких как цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) [1, 2]. Около 10–30% пациентов с хронической HBV-инфекцией имеют повышенный риск развития прогрессивного заболевания печени в сочетании с фиброзом и ЦП [3, 4]. Один из каждых 4 пациентов с ЦП, вызванным HBV-инфекцией, страдает от декомпенсации функции печени в течение 5 лет, а у 5–10% пациентов развивается ГЦК. При отсутствии терапии почти 15% пациентов с ЦП погибают в течение 5 лет [5, 6].
Несмотря на накопленный опыт и знания, в изучении HBV-инфекции все еще остается много вопросов, которые требуют дальнейших исследований. На современном этапе раскрыты многие данные о молекулярных путях, перекрестных взаимодействиях между вирусными частицами и клетками хозяина, роли вирусных белков в инициировании иммунных реакций и регуляции клеточных популяций на разных стадиях вирусной инфекции. Показано, что хронические воспалительные и фиброзные изменения в печени при HBV-инфекции, а также онкогенез в случае ХГВ стимулируются сложными взаимодействиями между вирусом и иммунной системой хозяина [7, 8] и зависят, согласно анализу, проведенному И.П. Балмасовой и соавт. [9], от количественного состава и функциональной состоятельности врожденных иммунных клеток.
В 2017 г. EASL представила обновленные рекомендации [3], в которых предлагается классифицировать хроническую HBV-инфекцию на 5 фаз с учетом наличия HBeAg, уровней HBV ДНК, значения аланинаминотрансферазы (AЛT) и наличия воспаления печени:
- I – HBeAg-позитивная хроническая инфекция;
- II – НВeАg-позитивный хронический гепатит;
- III – HBeAg-негативная хроническая инфекция;
- IV – HBeAg-негативный хронический гепатит;
- V – HBsAg-негативная фаза
Тем не менее однократное определение маркеров репликации HBV, а также маркеров активности заболевания не позволяет немедленно классифицировать фазу заболевания. Так как фазы хронической HBV-инфекции не обязательно последовательны, необходим регулярный мониторинг сывороточных уровней AЛТ, HBeAg и ДНК HBV.
Циркулирующий вирион состоит из оболочки и нуклеокапсида, который содержит релаксированную двухцепочечную ДНК (dslDNA) [10]. Выделение dslDNA из нуклеокапсида под воздействием клеточных ферментов происходит в цитоплазме. После проникновения в гепатоцит оболочка теряется, а нуклеокапсид транспортируется в ядро. Попав в ядро, вирусная dslDNA связывается с хроматином и образует циклическую структуру – ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (cccDNA), Таким образом, основными этапами биосинтеза cccDNA являются декапсидация нуклеокапсида, содержащего релаксированную (рыхлую) линейную ДНК – dslDNA; транспортировка dslDNA в ядро и ее превращение в ковалентно-замкнутую кольцевидную ДНК – cccDNA. В свою очередь, cccDNA посредством транскрипции способствует образованию прегеномной РНК и еще 3 матричных РНК (мРНК). Прегеномная РНК выходит из ядра, попадает в эндоплазматический ретикулум (ER) и служит в качестве матрицы для синтеза основного белка и фермента вируса – обратной транскриптазы [11].
Нуклеокапсиды, собранные в цитоплазме, содержат прегеномную РНК, а также коровые и полимеразные белки. После получения двухцепочечной вирусной ДНК нуклеокапсиды считаются зрелыми и либо «одеваются» во внешнюю оболочку и выходят из пораженной клетки, либо могут перемещаться из цитоплазмы обратно в ядро для увеличения количества копий cccDNA. Таким образом cccDNA может пополняться без необходимости ввода новых вирионов. Белки оболочки также секретируются в виде субвирусных частиц поверхностного антигена HBV (HBsAg), как и большое количество вирусоподобных частиц с пустыми нуклеокапсидами [12].
Считается, что cccDNA HBV ответственна за латентную инфекцию HBV [13]. В новой номенклатуре она определяется как HBsAg-отрицательная фаза (скрытая HBV-инфекция) и характеризуется отсутствием в сыворотке HBsAg, наличием антител к HBcAg (анти-HBc) с возможным наличием или отсутствием антител к HBsAg (анти-HBs), нормальными значениями АЛТ. Обычно (но не всегда) в сыворотке не обнаруживается ДНК HBV. При этом ДНК HBV (cccDNA) могжет быть обнаружена в печени [14].
Как упоминалось выше, ДНК HBV обладает способностью интегрироваться и находиться в генетическом материале гепатоцитов как мини-хромосомы, которые могут сохраняться от нескольких месяцев до нескольких лет. Процесс интеграции и репликации HBV происходит одновременно. В этом случае интегрированная ДНК может служить независимой матрицей для синтеза мРНК, что объясняет наличие HBsAg у инфицированных пациентов в отсутствие определяемой репликации ДНК HBV. В ходе деления гепатоцитов ДНК HBV асимметрично распределяется ме...
