Фарматека №13 / 2023
Современные представления о неопухолевых меланиновых гиперпигментациях
Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента РФ, Москва, Россия
Меланиновая гиперпигментация (ГП) – достаточно частая причина обращения к врачам-дерматологам и косметологам. В клинической практике наиболее часто встречаются мелазма и вторичные поствоспалительные ГП. Ключевым ферментом нарушения мелоногенеза при этом рассматривается тирозиназа. При этом на сегодняшний день именно ингибирование активности фермента тирозиназы является самым безопасным и эффективным способом уменьшения ГП. Однако клиническая эффективность современных ингибиторов тирозиназы ограничена из-за того факта, что они обычно выбирались на основе их способности ингибировать грибную тирозиназу. В недавних исследованиях тиамидол был охарактеризован как особенно мощный ингибитор тирозиназы человека. In vitro тиамидол превосходил часто используемые ингибиторы ГП, такие как арбутин, койевая кислота и гидрохинон. Это превосходство тиамидола по сравнению с гидрохиноном было подтверждено в исследованих in vivo.
Введение
Пигментация, или дисхромия, – это изменение окраски кожи, связанное с патологией синтеза меланина и других пигментов, присущих коже или внесенных извне. Наиболее часто в клинической практике встречается гиперпигментация (ГП) – врожденная или приобретенная пигментация, обусловленная нарушением меланогенеза в коже.
В зависимости от вида пигмента различают меланиновые и гемосидериновые ГП, каротинодермии (отложение каротина), желтухи и ГП, обусловленные попаданием в кожу чужеродных красящих веществ (татуировки, аргироз) [1]. Однако именно меланиновые ГП являются самыми распространенными и оказывают значительное негативное влияние на качество жизни пациентов. К основным причинам ГП можно отнести хроническое воздействие ультрафиолетового излучения, генетические и гормональные факторы [2]. Немаловажную роль в развитии ГП также имеют воспаление и травмы кожного покрова, приводящие к возникновению т.н. поствоспалительной ГП.
Наиболее характерным пигментом, определяющим цвет кожи, является меланин. Синтез меланина происходит в специальных органеллах, называемых меланосомами, которые в свою очередь вырабатываются меланоцитами. Выделяют два основных типа меланина – эумеланин и феомеланин. Эпидермис человека содержит примерно 74% эумеланина и 26% феомеланина независимо от степени пигментации [3].
Биосинтез обоих типов меланина происходит посредством каталитического превращения L-тирозина в DOPA-хинон при участии ключевого фермента тирозиназы с дальнейшим разделением схемы превращения на два основных каскада биохимических реакций, протекающих параллельно.
В случае эумеланина происходит череда последующих взаимодействий, приводящих к образованию различных олигомеров 5,6-дигидроксидиндол-2-карбоновой кислоты (DHICA) и 5,6-дигидроксидиндола (DHI), являющихся его основными компонентами. В синтезе же феомеланина DOPA-хинон связывается с L-цистеином без дополнительного каталитического действия ферментов, в результате чего образуются его главные компоненты – бензотиазин и бензотиазол [4].
Эумеланин является темным пигментом и имеет цвет от черного до коричневого в зависимости от соотношения DHI/DHICA, в то время как феомеланин является красным или желтым пигментом и преобладает в светлых фототипах. Таким образом, соотношение содержащихся в коже человека обоих типов меланина играет наиболее важную роль в определении фототипа по Фицпатрику [5].
Этиопатогенез ГП
Воздействие ультрафиолетового (УФ) света способно повреждать ДНК клеток. При этом основной механизм негативного воздействия реализуется за счет прямого поглощения ДНК УФ-излучения, поэтому основная функция меланина заключается в защите генетического аппарата клеток от УФ-излучения.
Физиологический ответ кожи на солнечное излучение зависит от производства, распределения, типа и количества меланина, синтезированного в меланоцитах. В цитозоле кератиноцитов меланосомы, вырабатывающие меланин, выступают в качестве своеобразного щита для ДНК клетки. Стоит также отметить, что эумеланин гораздо более фотопротекторен, чем феомеланин. На самом деле после воздействия УФ-излучения феомеланин может легко стать фотосенсибилизированным агентом, стимулируя перекисное окисление липидов и другие реакции, ведущие к множеству активных форм кислорода и последующим побочным эффектам.
Одним из клинических проявлений последствий воздействия УФ-излучения на кератиноциты является формирование ГП (рис. 1). Как ранее было отмечено, УФ-излучение способно повреждать ДНК клеток, что приводит к активации белка p53, который затем связывается с пропиомеланокортином (POMC) и индуцирует выработку α-меланоцитстимулирующего гормона (α-MSH). Когда α-MSH связывается с рецептором меланокортина-1 (MC1-R) на мембране меланоцитов, он активирует аденилатциклазу, увеличивает внутриклеточный цАМФ, что стимулирует транскрипционный фактор MITF и способствует активации меланогенеза [6].
В дополнение, длительное воздействие УФ-излучения вызывает воспаление дермы и активирует фибробласты, которые выделяют различные факторы роста: стволовых клеток, кератиноцитов (KGF), гепатоцитов, которые в свою очередь также стимулируют меланоциты. Помимо прочего, возможно синергетическое действие УФ-излучения и видимого света. Фотобиологический эффект видимого света индуцируется через Опсин-3 (OPN3), в результате чего происходит фосфорилирование MITF и в конечном итоге – увеличение акти...
