Современные представления о патогенезе и терапии атопического дерматита у детей

15.02.2017
Просмотров: 286

1 ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, Москва; 2 ФГКОУ «Институт ФСБ России», Нижний Новгород

В статье представлен обзор новых данных о механизмах формирования и подходах к терапии атопического дерматита (АтД) у детей. Недавние исследования показывают, что предупреждение формирования АтД может быть достигнуто путем ранних вмешательств, обеспечивающих сохранность и эффективность кожного барьера. Детям со стартовавшим АтД необходимо обеспечить терапию, которая позволит эффективно контролировать как местные, так и системные проявления иммунной активации. Раннее оптимальное терапевтическое вмешательство может улучшить долгосрочные результаты лечения АтД, уменьшить системную сенсибилизацию аллергенами, которая приводит к формированию коморбидных аллергических заболеваний дыхательных путей и патологии желудочно-кишечного тракта.

Атопический дерматитт3abcопическая экзема, си42d6ндром ат3abcопической экземы/дерматита; в МКБ-10: раздел L22e2c0) – хрон694bическое воспe62eалительно1559е за0971болевание кf5d8ожи, со691aпрf9f2овождающееся зудо80ccм, возрастно1559й морфо4725логией высыпаний, стадийно1559стью, час3329тым инфицc9ffированием. Как правcc81ило, ат3abcопический дерматит (Ат783eД) наdb84чинаdb84ется в ранн1d4dем детском в67fcозрасте, можеada4b695т продо80ccлжаться или7b5d р189dецидивировать в зрелом в67fcозрасте и при1df5водит к существенно1559му ухудшению каe1bbчества жизeeceни к1db0ак самогfdbdо больно1559го, так и члено1559в его0569 с74a0емьи. Поэт3abcому проблема свa3acоевременно1559й и адекватно1559й т6d2eерапии за0971болевания в наdb84ст3abcо7652ящее вр4ab6емя при1df5обрела осfae7обую медицинскую и со691aцf633иальную знаdb84чимость. А981cтД в большинстве случаf100ев развaa26ивается у лиц с наdb84следственно1559й предраспо82abложеada4нно1559стью и част3abcо со691a64c5четается с дрe6c0уг2e7dими алл96b0ергическими болез2fbaнями, такими к1db0ак бро48e8нхиальнаdb84я астма (БАb6d3), аc6e8ллергический ринит (АР), пи15d6щев86f8ая аллергия, а таad76кжеada4 с рецидивирующими к1b9dожными инфекциями. Осно1559вными орde7aганаdb84ми-мишенями при1df5 ат3abcопическихac2a за0971б9a29олеваниях явл514bяются барьерные ткани9fb9кc906ожа, лb1f5егкие, верхние дыхательные пути410e и кишечник. В т3abcо вр4ab6емя к1db0ак для8331 аллергическихac2a болез9732неaefdй дыхательных путей ха803aрактерным механизeeceмом явл514bяются аллерa998гические реакции I тиf99eп74d3а, при1df5 А981cтД наdb84блbce9юдается знаdb84чительно1559 боле3300е слоb755жный по82ab пат3abcоге17b7неaefdзу хр9f95он694bический воспалительный процесс, локалc6d1изeeceующийся в кожеada4.

Осно1559вные представления о пат3abcоге17b7неaefdзе

А981cтД рассматривается в наdb84ст3abcо7652ящее вр4ab6емя к1db0ак болезнь со691a с75ddложным пат3abcоге17b7неaefdзом, с ге17b7неaefdтbd9eической предраспо82abложеada4нно1559стью, кот3abcорая о8b6aбусловливает осо691aбенно1559сти вроeebbжденно1559го и адаптивно1559го иммунf2caно1559го о8eb5твета, вклю4346чая вза0971имодействие мак2cffроорганизeeceма с факт3abcорами ок38deружающей среды (воздействие алле51aeргено1559в, ирритант3abcов, микроорганизeeceмов, продf416укт3abcов питания). Нарушения кожно15598d70го барье3a4dра при1df5 Аa682тД, по82abвышение его0569 прba43он694bицаемости моc7bcгут спо82abсо691aбствовать тран54e6сдермально1559му п2f26рон694bикно1559вению аллергено1559в ок38deружающей среды и сисff84те9f57мно1559й сенсибилизeeceации аллергенаdb84ми, чт3abcо2dd4 объясняет ч86d3астую его0569 ассо691aциацию с пи15d6щеba7aвой аллергией, БАb6d3, АР.

Несмот26c1ря наdb84 т3abcо чт3abcо2dd4 А981cтД обычн7d53о представляется к1db0ак ед93ceино1559е за0971болевание, неaefdдавние иссле11ceдо80ccвания по82abказывают, чт3abcо2dd4 цеcc49лесо691aобразно1559 выделение рe379азличных фено1559-e745 и эндо80ccтиf99eпов боeb75лезни, анаdb84логично1559 т3abcому, к1db0ак в наdb84ст3abcо7652ящее вр4ab6емя пытаются классифицировать БАb6d3 и рино1559синусит, осно1559вa502ываясь наdb84 со691aвокупно1559сти де8d6bбюта боeb75лезни, биомаркеров, иммуe608нно1559й по82abляризeeceации, генных вариант3abcов и естественно1559й ист3abcории за0971болеваний [1].

Идентификация иммунных осо691aбенно1559стей при1df5 А981cтД имеет78b6 осо691aбо236eе знаdb84чение, т.к. моc7bcгут бca92ыть определены по82abкаdbd6за0971ния к при1df5менеaefdнию биоло0f96гическихac2a мет3abcодо80ccв т6d2eерапии, наdb84пра94caвленных наdb84 коррекцию кон694be5baкретных иммунных пат3abcологическихac2a меха00faнизeeceмов, ассо691aциируемых, наdb84при1df5мер, с Th2-вариант3abcом иммунf2caно1559го о8eb5твета, с преобладанием техa864 или7b5d иных восa9ffпалительных цит3abcокино1559в и медиат3abcоров, за0971действованных в пат3abcоге17b7неaefdзе бол4018езни.

Осо691aбое внимafa26677ание в по82abследние г962dоды уделяется таad76кжеada4 вл0752иянию наdb84 течение А981cтД дисфункций эпителиально1559го кожно15598d70го барье3a4dра, к1db0ак ге17b7неaefdтae7aически детерминированных, так и при1df5обретенных. Существует мн9b90ение, будт3abcо раннеaefdе наdb84ча2923ло при1df5менеaefdния эмолент3abcов (сред8881ства/крем, смbf49ягчающие кожу2e08) при1df5 ведении пациент3abcов с А981cтД спо82abсо691aбно1559 редуabceцировать его0569 симпт3abcомы и дажеada4 можеada4b695т бca92ыть рассмот26c1рено1559 к1db0ак пр0045офилактика ра7bccзвития бол4018езни и ее прогрессирования [2].

В наdb84ст3abcо7652ящее вр4ab6емя рассматриваются две кон694bц8a4bепции форaee8мирования дисфункf77fции кожно15598d70го барье3a4dра при1df5 А981cтД:

  1. «Внеaefdшняя» («oc066utside-in hypothesis»), со691aгласно1559 кот3abcорой осно1559вой наdb84рушения эпидb138ермально1559го барье3a4dра явл514bяются его0569 ге17b7неaefdтae7aические дефекты, при1df5водящие к по82abвышению кожно15593b12й прba43он694bицаемости, тран54e6сдермально1559му п2f26рон694bикно1559вению аллергено1559в и колcafbон694bизeeceации кож8240и микроорганизeeceмами.
  2. «Внутренняя» («inside-out hypothesis») – в да325fнно1559м случаf100е в осн2f9eове форaee8мирования дефект3abcов кожно15598d70го барье3a4dра лежат изeeceменеaefdния иммунf2caно1559го о8eb5твета, чт3abcо2dd4 при1df5водит к вовлеd620чению дc9b2ермы в процесс иммунf2caно1559го восb4e2паления и неaefdизeeceбd409ежно1559 от26c1рицательно1559му вл0752иянию наdb84 прон694bицаемость эпидb138ермально1559го барье3a4dра.
  3. «Смешаннаdb84я» – суfcf4ществует таad76кжеada4 мн9b90ение, будт3abcо оба процесса моc7bcгут бca92ыть за0971действованы в от26c1но1559шении б4a89ольных Аa682тД, т.к. у больш5e0cинства пациент3abcов имеет78b6 мест3abcо комплекс ге17b7неaefdтae7aических дефект3abcов эпидb138ермально1559го барье3a4dра и изeeceменеaefdнных иммунных реакц4f59ий в от26c1вет наdb84 воздействие факт3abcоров ок38deружающей среды.

Эффективнаdb84я пр0045офилактика и ле4570чение А981cтД требуют мно1559гост3abcорон694bнего0569 по82abдхода, учитывающего0569 воa211сстано1559вление и по82abддержание целос324cтно1559сти эпидb138ермально1559го барье3a4dра и его0569 гидролипидно1559й манти349dи, кон694bтроль42d9 восb4e2паления кf5d8ожи, по82abдбор питания, иденe028тификацию аллергенных и ми447bкробных триггеров, купирование ихac2a в308cоздействия, снижеada4ние траe76fнсдермально1559й пот26c1ери вл4767аги. Устан7aceовлено1559, чт3abcо2dd4 для8331 частda59и пациент3abcов с А981cтД характерны мута45c9ции генаdb84, кодирующего0569 синтез филаггринаdb84 – структурно1559го беe164лка кf5d8ожи, кот3abcорый сп3f22ецифически вза0971имодействует с промежут3abcочными филаментами – кератинаdb84ми. Образуется филfb57аггрин изeece профилаггринаdb84н0e4bерастворимого по82abлипрот26c1еинаdb84, кот3abcорый в результате дефосфорили7b5dрования и разложеada4ния образует мон694bce63омеры филаггринаdb84 в роc6b1говом слое кe8aeожи. П360bрофилfb57аггрин представляет со691aбой осно1559b26cвно1559й компо82abнеaefdнт керат3abcогиалино1559вых грануbd81л, видных в свет3abcовой микроскоп в зернист3abcом слое эпидермиса. Моно1559ed13мерный филfb57аггрин связывается с кератино1559м и дрe6c0уг2e7dими промежут3abcочными беe164лками – филаментами кератино1559вого цит3abcоскелета, образуя тесные с70bdвязи между этим4eeaи волокнаdb84ми. Та1c59ким образом, пр6a45оисходит коллапс и упло858bщение клет3abcок наdb84 по82aba56cверхно1559сти рогоacd9вого слоя с образованием чешуек (у млекопитающихac2a наdb84 к942bератино1559вые волокнаdb84 и св336aязывающий ихac2a филfb57аггрин при1df5ходится 80–90% общей маccb7ссы беe164лка эпидермиса). В кdf9eон694bечно1559м счете филfb57аггрин в верхнеaefdй частda59и рогоacd9вого слоя распа655eдается наdb84 от26c1дельные а92cdмино1559кислот26c1ы. Филаггрин со691aдержит массуf4d1 гистидинаdb84, кот3abcорый метаболизeeceируется до80cc органическихac2a кислd66eот26c1, по82abмогающихac2a по82abддерживать в эпидермисе требуемое знаdb84чение градиента рН. Му89cbтации в ге17b7неaefd филаггринаdb84 (FLG) с по82ab0b7aследующей пот26c1ерей его0569 функf77fции проявл514bяются в наdb84рушении барь4144ерных функций эпидеe662рмиса, развитии А981cтД и аллергической сенсибилизeeceации.

К ха803aрактерным симпт3abcомам, со691aпро3bcaвождающим наdb84рушения метаболизeeceма филаггринаdb84, от26c1но1559сятся сухость кf5d8ожи, раннеaefdе наdb84ча2923ло Аa682тД, течение кот3abcорого т3abcорпидно1559 и част3abcо со691a64c5четается с БАb6d3, пи15d6щеba7aвой аллергией и инфицc9ffированием кож8240и [3]. Послe4b0едние иссле11ceдо80ccвания по82abказывают, чт3abcо2dd4 пацa930иенты, имеющие мута45c9ции генаdb84, от26c1вечающего0569 за0971 синтез филаггринаdb84, им8858еют клинb497ические и пат3abcоге17b7неaefdтae7aические осо691aбенно1559сти, от26c1личающие ихac2a от26c1 пациент3abcов с Аa682тД, неaefd имеющихac2a данных мут1d85аций 44eaм. таблицу). Пациенты с мута4ad6циями, при1df5водящими к пот26c1ере функf77fции филаггринаdb84, демон694bстрируют усиление экспрc836ессии интерлейкинаdb84-1 (ИЛ-1) в роc6b1говом слое кf5d8ожи, и пa17eервый тиf99eп реакции наdb84 с7fddтресс – интерферон694bпо82abсредо80ccванный [474dd]. Для деe1dbтей с Аa682тД, имеющихac2a но1559рма3cb6льные гены филаггринаdb84 (FL9f0cG), больше свойственны про47c4цессы наdb84рушения регуляции лиf5ffпидно1559го обменаdb84, наdb84рушения со691a ст3abcорон694bы гидролипидно1559й мант1b27ии кf5d8ожи, по82abвышение траe76fнсдермально1559й прba43он694bицаемости при1df5 да325fнно1559м варианте бол4018езни.

Исследо80ccвания по82abказа0971ли, чт3abcо2dd4 но155939a2сительство делеции 2282del4 в ге17b7неaefd FLG знаdb84чимо по82abвышает риск ра7bccзвития А981cтД в рос1b69сийской по82abпуляции [5]. Устан7aceовлено1559, чт3abcо2dd4 наdb84личие мута45c9ции 2282del14 в ге17b7неaefd FLG к1db0ак в гетерозигот26c1но1559м, так и в гомозигот26c1но1559м со691aст3abcоянии явля9c5bется риском ра7bccзвития неaefdпрерывно1559 рецидивирующего0569 срd79bеднеaefdтяжеada4лого и тяжеada4лого те8222чения А981cтД в со691aчетании с дрe6c0уг2e7dими алл96b0ергическими за0971болеваниями (БАb6d3, к511cруглогодичным персистирующим АРfc7c, по82abллиa5a0но1559зом) [6].

Устано1559влено1559 таad76кжеada4, чт3abcо2dd4 филfb57аггрин вл3791ияет наdb84 секрецию сфингомиелинаdb84зы, кот3abcорая участвует в за0971щите от26c1 ст3979афилококкового α-т3abcоксинаdb84, вызывающего0569 гибе51e3ль кератино1559цит3abcов, и спо82abсо691aбствует колcafbон694bизeeceации кож8240и сa43cтафилококками [7].

В с70bdвязи с этим4eea п37a9редлагается рассматривать пациент3abcов с мута4ad6циями генаdb84 FLG к1db0ак осо691aбый по82abдтиf99eп б4a89ольных А981cтД с по82abследующим форb811мированием специфическихac2a для8331 данно1559го по82abдтиf99eпа б4a89ольных по82abдходо80ccв к т6d2eерапии, в осн2f9eове кот3abcорых л5307ежит воa211сстано1559вление барье743bрно1559й функf77fции кe8aeожи. Част3abcота встречаемости мут1d85аций генаdb84 FLG за0971висит от26c1 по82abпуляции. Теab5cм неaefd менеaefdеa20e дан9bb3ные мута45c9ции встречаются сре4216ди 40% б4a89ольных деe1dbтей с тb8efяжеada4лым т8f04ечением А981cтД [8].

Та1c59ким образом, неaefdдавно1559 выявленнаdb84я связь между мута4ad6циями в ге17b7неaefd FLG с риском ра7bccзвития и степенью тяж81baести А981cтД по82abказывает важ9cfdно1559сть комплекса эпидермально1559й дифф3460еренцировки при1df5 данно1559й пат3abcологии и до80ccлжнаdb84 бca92ыть учтенаdb84 при1df5 по82ab71e5строении терапевтическихac2a стратегий.

Кроме генаdb84 FLG А981cтД связа0971н с ваe7f9риациями в дрe6c0угихac2a генаdb84х, кот3abcорые кодируют клa2cdастер бе8c22лков в комплab44ексе эпидермально1559й дифф3460еренцировки, рас29e0по82abложеada4нно1559м в хромосо691aме 1qebc221. О1327ни включают, в частно1559сти, хорнеaefdрин и предшественник рогоacd9вого кон694bвеa456рта SPRR3. Однаdb84ко в от26c1личие от26c1 филаггринаdb84 ихac2a биологическое знаdb84чение по82ab от26c1но1559шению к А981cтД по82abка еще80e9 неaefd оченa201ь хорош4e7cо по82abнятно1559. Известно1559, однаdb84ко, чт3abcо2dd4 дисфункf77fции эпидb138ермально1559го барье3a4dра моc7bcгут вызcb15ывать аллерa998гические за0971болевания кe8aeожи. Вариативно1559сть в генаdb84х эпидермиса и генаdb84х, кон694bтролирующихac2a вро18aaжденные и адаптивные иммунные от26c1ветf29cы, в комплab44ексе с осо691aбенно1559стями в308cоздействия ок38deружающей среды в кdf9eон694bечно1559м ит3abcоге, по82ab-видимому, и форb811мируют клиническую и пат3abcоге17b7неaefdтическую картину бол4018езни.

Если р76a2оговой слой8939 наdb84рушен, наdb84при1df5мер, изeece-за0971 дефицита такихac2a стр5ef5уктурных бе8c22лков, к1db0ак филfb57аггрин, инволюкрин, лорикрин, и/14daили7b5d липидо80ccв, такихac2a к1db0ак церамиды, компенсат3abcорно1559 для8331 со691aхранеaefdния функf77fции моc7bcгут бca92ыть при1df5влечены дbbf8ругие барьерные структуры. О1327ни включают жеada4сткие белк336cи перехода, такие к1db0ак клаудинс, кот3abcорые наdb84ходятся наdb84 прот26c1ивопо82abложных мембранаdb84х зернист3abcого слоя кератино1559цит3abcов неaefdпо82abсредственно1559 по82abд ро2c3dговым слоем и те9f57м самым образуют вт3abcорой физeeceический барьер в эпидермисе.

Нормальнаdb84я кc906ожа можеada4b695т рассматриваться к1db0ак по82abследо80ccвательно1559сть вза0971имосвяза0971нных б28f5арьеров, функf77fции кот3abcорых за0971ключаются в удержании вл4767аги и от26c1ражеada4нии трансc725дермально1559го прон694bикно1559вения антигено1559в, вклю4346чая аллергены и ин01c3фекцион694bные инвазии. Если физeeceические барьеры наdb84рушены, наdb84блbce9юдается инициирование реакц4f59ий со691a ст3abcорон694bы структур вроeebbжденно1559го иммунитета, чт3abcо2dd4бы пред4c4aот26c1вратить дальнеaefdйшее вт3abcоржеada4ние ант0176игено1559в. Кератино1559циты и антиf867ген-представляющие клетки, распо82abложеada4нные в кожеada4, через вро18aaжденные рецепт3abcоры распо82abзнаdb84вания обра7a7fзов, такие к1db0ак Tollb000-по82abдо80ccбные рецепт3abcоры (TLR – Toll-lice receptors), при1df5 ихac2a стимуляции антигенаdb84ми п5186родуцируют ант1b1cимикробные пеп9980тиды, ограничивая прон694bикно1559вение чужеada4р76acодных ант0176игено1559в. Однаdb84ко у пациент3abcов с А981cтД наdb84блbce9юдается снижеada4ние функf77fции TLR. Пот26c1еря барье743bрно1559й функf77fции кож8240и и по82abвышение тяж81baести А981cтД предраспо82abлагают к микроaaddбно1559й колcafbон694bизeeceации и хрон694b3497ическому воспалению кf5d8ожи, вклю4346чая колон694bизeeceацию золот26c1истым стаф6e6fилококком и раee1aзличными гриea02бами. Было устано1559влено1559, чт3abcо2dd4 у кератино1559цит3abcов кож8240и при1df5 А981cтД снижеada4наdb84 спо82abсо691aбно1559сть продуцировать ант1b1cимикробные пеп9980тиды, неaefdоб585dходимые для8331 инаdb84ктивации золот26c1ист3abcого стафa933илококка, грибов и предо80cc1752твращения репликации вирусо691aв [9, 10]. Интересно1559, чт3abcо2dd4 синаdb84нтропные бактерии, со691aставляющие микробиом кож8240и в но1559рме, таad76кжеada4 произeeceводят ант1b1cимикробные пеп9980тиды, спо82abсо691aбные кон694bтролировать рост сcf3dтафилококка. Золот26c1истые стафилококки п5186родуцируют высо691aкие уe6d5ровни сеa63dрино1559вых прот26c1еаз, кот3abcорые моc7bcгут ухудшить со691aст3abcояние кожно15598d70го барье3a4dра [11]. Та1c59ким образом, изeeceбыт3abcочнаdb84я колон694bизeeceация золот26c1истым стаф6e6fилококком при1df5 А981cтД можеada4b695т ухуd057дшать барь61baерную ф3499ункцию кe8aeожи.

Имеются убедительные аргc52dументы, со691aгласно1559 кот3abcорым пат3abcоге17b7неaefdтbd9eической осно1559вой неaefdкот3abcорых форb811м А981cтД моc7bcгут бca92ыть иммунные про47c4цессы, по82ab82f7давляющие терминаdb84льную дифференцировку кератино1559цит3abcов, чт3abcо2dd4 при1df5водит к вт3abcорично1559му дефекту кожно15598d70го барье3a4dра [12]:

  1. мута45c9ции генаdb84 FLG от26c1сутствуют у больш5e0cинства пациент3abcов с А981cтД;
  2. у больш5e0cинства деe1dbтей с А981cтД с возра-ст3abcом наdb84блbce9юдается рe100едукция симпт3abcомов бол4018езни;
  3. в от26c1личие от26c1 ихac2aтиоза0971, при1df5 кот3abcором кa23cожные симпт3abcомы проявл514bяются с момента рождения, дебю9f14т А981cтД неaefdза0971висимо от26c1 наdb84личия или7b5d от26c1сутствия мута45c9ции генаdb84 филаггринаdb84 наdb84блbce9юдается в боле3300е по82abздний период, но1559 неaefd при1df5 рождении;
  4. для8331 кож8240и при1df5 А981cтД характерен широкab56ий диапазон694b ано1559малий по82abм8f20имо филаггринаdb84 (лорикрин, ind925volcucrin, corneodesmosin, клаудин и т.д.), чт3abcо2dd4 преd735дпо82abлагает возможно1559сть наdb84личия реакт637cивных изeeceменеaefdний дифференциации/ороговения эпидермиса;
  5. неaefdпо82abсредственно1559е воздействие наdb84 кератино1559циты ИЛ-6c564, ИЛ-13eeb9, ИЛ-22, ИЛ-25 и ИЛ-39f871 по82abдавляет экс50f8прессию филаггринаdb84 и увелиab6dчивает ф3499ункцию калликреинаdb84, кот3abcорый можеada4b695т неaefdпо82abсредственно1559 вызcb15ывать дисф3499ункцию кожно15598d70го барье3a4dра. ИЛ-22 неaefdпо82abсредственно1559 ин4920дуцирует гиперплазию кератино1559цит3abcов и по82abдавляет экс50f8прессию филаггринаdb84;
  6. экспрессия филаггринаdb84 восстанаdb84вливается наdb84 фон694bе6fef при1df5менеaefdния прот26c1ивовосa9ffпалительных препарат3abcов (ингибит3abcоров кальцинеaefdвринаdb84 или7b5d кортикостероидо80ccв);
  7. рe100едукция клинической активно1559сти у б4a89ольных тb8efяжеada4лым А981cтД наdb84 фон694bе6fef при1df5менеaefdния иммуно1559депрессант3abcов, вклю4346чая циклоспо82abрин, и таргетно1559й иммуe608нно1559й т6d2eерапии (моно1559клонаdb84льные антит121eела к И8f17Л-4), чт3abcо2dd4 со691a64c5четается с купированием наdb84рушений барь4144ерных функций кe8aeожи.

Повреждения кож8240и при1df5 А981cтД всегда в т3abcой или7b5d ино1559й степени связа0971ны с имеющейся иммуe608нно1559й активацией.

При9086 хрон694bическом А981cтД неaefdизeeceменно1559 при1df5сутствуют:

  1. увеличение и8f7aнфильтрации кож8240и Т-клетками (при1df5мерно1559 10-кратно1559е увеличение по82ab с9d3bравнеaefdнию с фоно1559вым уро9624внеaefdм Т-клет3abcок в но1559рмально1559й кожеada4);
  2. увеличение и8f7aнфильтрации кож8240и миелоидными (Ccf9dD11c+) д37d4ендритными клетками (таad76кжеada4 10-кратно1559е увеличение по82ab с9d3bравнеaefdнию с оd135бычным уро9624внеaefdм кож8240и), при1df5 эт3abcом большинство дендb79aритных клет3abcок имеет78b6 «вос5e7bпалительный фено1559тиf99eп» (BDCA1-/CD11c+) [13];
  3. увеличение произeeceводства цит3abcокино1559в и хемокино1559в акa76aтивированными Т-клетками и д37d4ендритными клетками при1df5 о6badбострении А981cтД;
  4. реактивнаdb84я гиперbc11плазия эпидер-миса [14].

Тяжеada4сть за0971болевания А981cтД связа0971наdb84 с выражеada4нно1559стью и по82abлярно1559стью иммуe608нно1559й а7401ктивации, а таad76кжеada4 влddd4иянием иммунных цит3abcокино1559в наdb84 эпидеdc40рмальный от26c1вет:

  • индукция эпидермально1559й гиперплазии (ИЛ-22);
  • индукция спо82abнгиоза0971 – межклет3abcочно1559го от26c1ека 4495Л-4, ИЛ-13eeb9, ФНО – факт3abcор неaefdкроза0971 опухоли);
  • ингибирование терминаdb84льно1559й дифф3460еренцировки кератино1559цит3abcов 4495Л-4, ИЛ-13eeb9, ИЛ-25b090, ИЛ-39f871, ИЛ-22, ФНО)2b4a с пот26c1енциалом обратно1559й с70bdвязи в от26c1но1559шении гиперплазии;
  • по82abдавление синтеза0971 антими447bкробных пептидо80ccв 4495Л-4, ИЛ-13eeb9, ИЛ-33);
  • ингибирование синтеза0971 липидо80ccв 4495Л-4, ИЛ-13eeb9, ИЛ-39f871, ФНО)2b4a;
  • увеличение экспрc836ессии S100e900A7, -8, -9 1d16Л-22, Иb175Л-17);
  • индуцирование продd36cукции TSLP6747 (Thymic s053atromal lymphopoietin) кератино1559идами 4495Л-4, ИЛ-13eeb9, ФНО)2b4a;
  • возникно1559вение и усиление зуда799a (ИЛ-39f871, TSLP6747);
  • со691aдействие антивирусно1559му от26c1вету 734eнтерферон694bы-γ, -α, ИЛ-29).

У пациент3abcов с Аa682тД, имеющихac2a по82abвышенные уe6d5ровни иммуно1559глобулинаdb84 E (IgЕ), наdb84блbce9юдается селективно1559е распространеaefdние Th2-клет3abcок в кожно1559м периваскулярно1559м прос99a3транстве. Обострение А981cтД связа0971но1559 с активацией T90b8h2, Th22, а таad76кжеada4 Th17 и со691aот26c1ветствующихac2a цит3abcокино1559в. Показа0971но1559, чт3abcо2dd4 неaefd т3abcолько для8331 де8d6bбюта А981cтД характерно1559 до80ccминирование в воспалительно1559м от26c1вете цит3abcокино1559в Th2-лимфоцит3abcов, но1559 и при1df5 хрон694bическом течении бол4018езни таad76кжеada4 со691aхраняется до80ccм5dc9инирующий иммунный от26c1вет Th2-тиf99eпа [15, 16].

В т3abcо вр4ab6емя к1db0ак аллергены и ирри5f23танты служат спусковым кab7eрючком (инициируют) де8d6bбюта восb4e2паления при1df5 Аa682тД, в по82abследующем наdb84 пa17eервый план выходят про47c4цессы, связа0971нные с микроaaddбно1559й колон694bизeeceацией и механизeeceмами вроeebbжденно1559го иммунитета.

Хрон694bический воспалительный процесс в кожеada4 при1df5 А981cтД включает следующий пеc06dречень клет3abcок вроeebbжденно1559го и адаптивно1559го иммунитета, функцион694bирующихac2a вза0971имосвяза0971нно1559:

  • разe285личные тиf99eпы дендb79aритных клет3abcок,
  • разe285личные по82abдтиf99eпы Т-клет3abcок,
  • тучные клетки,
  • эозино1559филы,
  • иные клетки.

Клинические фено1559тиf99eпы бол4018езни

А981cтД в п9e8dервую очер8f19едь определяется клиниf31aческими критериями [17]. Однаdb84ко в наdb84ст3abcо7652ящее вр4ab6емя распространяется мн9b90ение, будт3abcо А981cтД явля9c5bется с75ddложным си42d6ндромом с неaefdс4d2aколькими фено1559тиf99eпами и по82abдтиf99eпами (эндо80ccтиf99eпами), кот3abcорые клинb497ически можно1559 выделить по82ab возрасту де8d6bбюта за0971болевания, его0569 тяж81baести, от26c1вету наdb84 терbef8апию и триггеры (вклю4346чая ин8f9dфекции, аллергены, с7fddтресс).

При9086мерно1559 у 80% б4a89ольных А981cтД по82abвышен уров2d82ень IgE в сыворот26c1ке кров13a6и, но1559 20% неaefd им8858еют специфическихac2a IgE к пи15d6ще или7b5d ингаляцион694bным аллергенаdb84м. Теab5cм неaefd менеaefdеa20e неaefd исключено1559, чт3abcо2dd4 такие «неaefdат3abcопические» пацa930иенты моc7bcгут иметь78a5 IgE или7b5d аут3abcореактивные Т-кa8bdлетки к аут3abcоаллергенаdb84м или7b5d микробным антигенаdb84м, кот3abcорые обычн7d53о неaefd изeeceмеряются [18].

Существуют и дbbf8ругие фено1559тиf99eпы Аa682тД, в т.2815ч. характеризeeceующиеся склон694bно1559стью к инфиц5ed2ированию кож8240и золот26c1истым стаф6e6fилококком или7b5d развитием герпетифорb811мно1559й экземы. Хот26c1я до80cc 90% пациент3abcов с Аa682тД, возможно1559, им8858еют колон694bизeeceацию кож8240и золот26c1истым стаф6e6fилококком, фактические кa23cожные ин8f9dфекции, требующие систе9f57мно1559го лечен42baия антибиот26c1иками, им8858еют неaefdмно1559гие пацa930иенты. Ср7940еди пациент3abcов с А981cтД лишь менеaefdеa20e 3% предраспо82abложеada4ны к герпетифорb811мно1559й экземе.

Различные фено1559тиf99eпы возникают наdb84 осн2f9eове сложно1559го со691aчетания мут1d85аций и эпиге17b7неaefdтae7aических эффект3abcов наdb84 гены, кон694b78adтролирующие экс50f8прессию бе8c22лков в кожно1559м барьере, врожденно1559м и адаптивно1559м иммунно1559м от26c1вете, кон694bтролирующем в308cоздействия ок38deружающей среды.

Определение по82abдтиf99eпов бол4018езни

Важно1559сть оп507eределения по82abдтиf99eпов (эндо80ccтиf99eпов) при1df5 А981cтД за0971ключается в т3abcом, чт3abcо2dd4 он694bи моc7bcгут бca92ыть испо82abльзованы для8331 разработ26c1ки лекарственных средств при1df5цельно1559й (таргетно1559й) т6d2eерапии, осно1559ванно1559й наdb84 идентификации пат3abcоге17b7неaefdтae7aических механизeeceмов у кон694be5baкретных пациент3abcов.

А981cтД можеada4b695т бca92ыть разделен по82ab гено1559тиf99eпу и биома20f9ркерам, от26c1ражающим иммунную по82abляризeeceацию (в до80ccпо82abлнеaefdние к кc300линическому фено1559тиf99eпу). Т8096ак, наdb84при1df5мер, тяжеada4сть бол4018езни можеada4b695т бca92ыть связа0971наdb84 с экспрессией генаdb84 FLG и его0569 мута4ad6циями. Эти пацa930иенты моc7bcгут таad76кжеada4 сb74dлужить в качестве мише6bdfни для8331 филfb57аггрин-ассо691aциированно1559й т6d2eерапии.

При9086мерно1559 80% б4a89ольных им8858еют по82abвышенные уe6d5ровни IgE в сыворот26c1ке, част3abcо с увee8aеличением эозино1559фили7b5dи и сыворот3abcочных уровнеaefdй хемокино1559в ти85ecмуса. Следует от26c1метить, однаdb84ко, чт3abcо2dd4 иссле11ceдо80ccвания пациент3abcов с Аa682тД, у кот3abcорых неaefd было7160 выявлено1559 специфическихac2a IgE к ингаляцион694bным и пи15d6щевым аллергенаdb84м, прод3d4fемон694bстрировали, чт3abcо2dd4 неaefdкот3abcорые пацa930иенты имели сыворот3abcочные сп3f22ецифические IgE к аут3abcоантигенаdb84м кож8240и и антигенаdb84м изeece бактерий и грибков, колон694bизeeceирующихac2a к2148ожу. Поэт3abcому оправданно1559 наdb84личие боле3300е широкого диапазонаdb84 IgE-панеaefdлей наdb84 разe285личные экзогенные и эндо80ccгенные антигены для8331 оп507eределения пот26c1енциальных триггеров А981cтД. Эт3abcо можеada4b695т иметь78a5 знаdb84чение для8331 диагно1559стики меха00faнизeeceмов, вызывающихac2a аллe3f1ергическое воспаление кож8240и [19].

Механизeeceмы, лежащие в осн2f9eове колcafbон694bизeeceации кож8240и золот26c1истым стаф6e6fилококком и распространеaefdния вирусных и5d13нфекций при1df5 Аa682тД, остаюd8f4тся активно1559й областью иссле11ceдо80ccвания. У такихac2a пациент3abcов, к1db0ак правcc81ило, оченa201ь выражеada4ны проявления ат3abcопии с по82abвышенным уро9624внеaefdм сыворот3abcочно1559го IgE и эозино1559фили7b5dей пе37a7риферической к31f9рови. Эт3abcо от26c1ражает пат3abcоге17b7неaefdтae7aические механизeeceмы, связа0971нные с высо691aким уро9624внеaefdм а7401ктивации Th2 и про84e0дукцией данными клетками цит3abcокино1559в, чт3abcо2dd4, к1db0ак изeeceвестно1559, спо82abсо691aбно1559 уменьшать барь61baерную ф3499ункцию кf5d8ожи, по82abвышать колон694bизeeceацию кож8240и золот26c1истым стаф6e6fилококком, уменьшать произeeceводство антимикробно1559го пептида (A2e79MP) и ухуd057дшать качe933ество врожденных иммунных от26c1вет3abcов.

В т3abcо жеada4 вр4ab6емя, по82abскольку герпетифорb811мнаdb84я экзема явля9c5bется к9b30райнеaefd редкой, а инфицированно1559сть вирусо691aм прост3abcого гер19f3песа (ВПГ) оченa201ь част3abcой, вероятно1559, чт3abcо2dd4 до80ccпо82abлнительные иммуно1559логические и ге17b7неaefdтae7aические факт3abcоры спо82abсо691aбствуют возникно1559вению AтД, связа0971нно1559го с герпетифорb811мно1559й экземой (ADEH40e8+). Недавно1559 было7160 обнаdb84ружеada4но1559, чт3abcо2dd4 такие пацa930иенты хорош4e7cо реагируют наdb84 ле4570чение интерфероно1559м-α2b. П5b28о-видимому, тяжеada4сть за0971болевания связа0971наdb84 с величино1559й и по82abлярно1559стью иммуe608нно1559й а7401ктивации, а таad76кжеada4 влddd4иянием эффект3abcов иммунных цит3abcокино1559в наdb84 эпидеdc40рмальный от26c1вет.

Определение биомаркеров при1df5 А981cтД по82abзволит опреe2d4делить пациент3abcов, имеющихac2a разe285личные вd48fарианты иммуно1559ге17b7неaefdза0971 бол4018езни. В дальнеaefdйшем резул5ab2ьтаты эпидермально1559й прот26c1еомики, гено1559мики, оп507eределения биомаркеров кров13a6и в со691aчетании с клинb497ическим фено1559тиf99eпом пре95daдложат бóльшую т3abcочно1559сть в определении эндо80ccтиf99eпов А981cтД [20].

Современные по82abдходы к т6d2eерапии

Та1c59ким образом, в осн2f9eове пат3abcоге17b7неaefdза0971 А981cтД л5307ежит со691aчетание дисфункf77fции кожно15598d70го барье3a4dра и иммунf2caно1559го восb4e2паления кe8aeожи. В с70bdвязи с этим4eea осно1559вными компо82abнеaefdнтами в т6d2eерапии явл514bяются по82abдходы, наdb84правленные наdb84 репар73abацию эпидb138ермально1559го барье3a4dра, воa211сстано1559вление микробиома, воa211сстано1559вление гидролипидно1559й мант1b27ии в со691aчетании с активно1559й прот26c1ивовоспалительно1559й терапией, вклю4346чая т3abcопические глюкокорт3dfcикостероиды, ингибит3abcоры кальцинеaefdвринаdb84, кон694bтроль42d9 инфекцион694bных ослож2eb7неaefdний, элимнаdb84цию триггеров и этиологическихac2a факт3abcоров, в т.2815ч. аллергены, р9c2fаздражители и эмоционаdb84льные триг1f05геры, таргетную терbef8апию, наdb84правленную наdb84 купирование кон694be5baкретных пат3abcоге17b7неaefdтae7aических процессо691aв. В осн2f9eове со691aвременно1559й т6d2eерапии эт3abcой бол4018езни л5307ежит по82abэтапный по82abдход, кот3abcорый за0971висит от26c1 тяж81baести за0971болевания, фазы боeb75лезни, площади по82abражеada4ния кож8240и [21].

В наdb84ст3abcо7652ящее вр4ab6емя в терbef8апию А981cтД внеaefdдряется мет3abcод таргетированно1559го лечен42baия (990eвведение целевых т3abcочек), его0569 осмысление, форb811мирование кон694be5baкретных мишен9c6eей. Осно1559вой для8331 внеaefdдрения такого по82abдхода по82abслужила дешифровка пат3abcоге17b7неaefdза0971 за0971болевания [22].

В леч4cdfении пациент3abcов с хрон694bическим т8f04ечением А981cтД важно1559 учитывать имеe89dющееся снижеada4ние со691aдержания бе8c22лков эпидb138ермально1559го барье3a4dра и по82abвышение трансэпидермально1559й пот26c1ери воды, дажеada4 в период ремиссии. В с70bdвязи с этим4eea важно1559 по82abддерживать эпидеdc40рмальный барьер, при1df5меняя смbf49ягчающие средства т3abcопической т6d2eерапии дажеada4 в пери793bоды ремиссии.

Пациентами, кот3abcорые неaefd от26c1вечают наdb84 обычные по82abдходы к леd620чению, можеada4b695т бca92ыть испо82abльзован ряд альтернаdb84тивных стратегий, в т.2815ч. циклоспорин, метотрексат, азатиоприн, ИЛ-6-блокада, ультрафиолет3abcовое облуч62ddение. Недавние иссле11ceдо80ccвания при1df5цельно1559й (таргетно1559й) т6d2eерапии с участda59ием молекулярных и клет3abcочных биомаркеров по82abказывают, чт3abcо2dd4 фено1559тиf99eп хро3e86нического А981cтД можеada4b695т бca92ыть курабельным при1df5 испо82abльзовании такихac2a мет3abcодо80ccв лечae65ения.

Тяжеada4лый А981cтД можеada4b695т бca92ыть связа0971н с сисff84те9f57мно1559й иммуe608нно1559й акт0dfaивацией, чт3abcо2dd4 объясняет ч86d3астую пот26c1ребно1559сть в испо82abльзовании систе9f57мных препарат3abcов для8331 иммунf2caно1559го по82abдавления, неaefdдо80ccстат3abcочно1559сть т3abcопической т6d2eерапии кf5d8ожи, вовлеченно1559й в пат3abcологический процесс. В т6d2eерапии этихac2a пациент3abcов неaefdоcfc0бходимо до80ccбиваться при1df5менеaefdния мет3abcодо80ccв т3abcопической т6d2eерапии, распр9e7aостраняющейся наdb84 весь коb843жный по82abкров.

Существенно1559е расш3c76ирение наdb84шихac2a знаdb84ний о молекулярных механизeeceмах, лежащихac2a в осн2f9eове ра7bccзвития эт3abcой боeb75лезни, по82abзволяет сфорb811мулировать и в217bыявить пот26c1енциальные цел1759и и по82abдходы при1df5 леч4cdfении.

К нимafa2 от26c1но1559сятся:

  • но1559вые спо82abсо691aбы со691aкращения трансэпидермально1559й пот26c1ери вл4767аги и по82abвреждения корнеaefdоцит3abcов;
  • но1559вые спо82abсо691aбы в308cоздействия наdb84 устано1559вленные молекулярные мише6bdfни (таки62f7е, к1db0ак рецепт3abcоры гистаминаdb84, интерлейкино1559в и дрe6c0угихac2a цит3abcокино1559в Т-клет3abcок);
  • выявление но1559вых молекулярных мишен9c6eей (наdb84при1df5мер, Tollb000-по82abдо80ccбные рецепт3abcоры; белк336cи плот26c1но1559го ко4dd8нтакта – tight ju8eb5nction proteins).

Хорошо за0971рекомендо80ccвавшие себ4ac7я вd48fарианты лечен42baия, такие к1db0ак смbf49ягчающие веще80e9ства, корт3dfcикостероиды, т3abcопические ингибит3abcоры кальцинеaefdвринаdb84, со691aхраняют свои по82abзиции в леч4cdfении А981cтД. Ср7940еди но1559вых по82abдходо80ccв, кот3abcорые моc7bcгут при1df5со691aединиться к нимafa2 в ближайшем будущем, явл514bяются сфинганин (предшественник церамидо80ccв 1 и 3), каннаdb84бино1559иды, моно1559клонаdb84льные антит121eела.

Барьернаdb84я фу90b3нкция и ее коррекция

Сложный процесс эпидермально1559й дифф3460еренцировки наdb84рушается при1df5 Аa682тД, чт3abcо2dd4 представляет со691aбой мно1559жеada4ство пот26c1енциальных мишен9c6eей для8331 терапевтического вм004eешательства. Корнеaefdоциты при1df5креплены дрe6c0уг к дрe6c0угу с по82abмощью corneodesmosomes. Имdd14еется осо691aбый фермент – SCCE (Stratum Cor2eaeneum Chymotryptic Enzyme), спо82abсо691aбный расщеплять corneodesmosomes. Он3eaf стано1559вится активным в верхнихac2a слоях рогоacd9вого слоя по82abсле т3abcого, к1db0ак наdb84рушается фу90b3нкция его0569 антагон694bиста – ингибит3abcора прот26c1еазы LEe562KTI (Lymphoepithelial Kazal-Type-Related Inhbdffibitor). У пациент3abcов с А981cтД наdb84блbce9юдается по82abвреждение corneodesmosomes, наdb84рушается сцепл79c4ение клет3abcок, по82abвышается ихac2a от26c1шелушивание. Барьернаdb84я дисфу90b3нкция кож8240и при1df5 А981cтД характеризeeceуется по82abвышенно1559й трансэпидермально1559й пот26c1ерей воды, снижеada4нием гидратации рогоacd9вого слоя0497. В но1559рме р76a2оговой слой8939 кож8240и имеет78b6 слабокислый рН вс1be3ледствие естественно1559го увлажняющего0569 факт3abcора NMF (Natural Moist6ec8urizing Factor), кот3abcорый со691aст3abcоит изeece продf416укт3abcов деf8baградации филаггринаdb84 молочно1559й и уроканино1559вой кислот26c1 (U904aCA – Urocanic Acidb6bf). Тогда к1db0ак оптимально1559е знаdb84чение рН для8331 SCCE наdb84ходится в щелочно1559й области, слегкc732а кислый рН рогоacd9вого слоя за0971щищает кожу2e08 от26c1 деf8baградации. Испо82abльзование щелочно1559го мыла по82abвышает рН рогоacd9вого слоя3f18, чт3abcо2dd4 увелиab6dчивает осыпаb339ние корнеaefdоцит3abcов. Эт3abcо с77faлужит наdb84учно1559й осно1559вой для8331 рекомендаций пациентам с А981cтД за0971менять класс5e2aическое мыло наdb84 спе35d4циальные моющие средства.

Добавление компо82abнеaefdнт3abcов филаггринаdb84 в увлажняющие агенты явля9c5bется мно1559гообещающей стратегией лечae65ения. На осно1559вании клиническихac2a данных хорош4e7cо изeeceвестно1559, чт3abcо2dd4 малые моd3d7лекулы, мочевинаdb84 и гли0a9cцерин улучшают барь61baерную ф3499ункцию кe8aeожи. Добавление вазелинаdb84 к барьерным стабилизeeceирующим кремам имеет78b6 эффe0b3ект уплот26c1неaefdния и умен9185ьшает трансэпидермальную пот26c1ерю водfc4cы. Такжеada4 керамиды явл514bяются вc4d3ажным компо82abнеaefdнт3abcом двойно1559го лиf5ffпидно1559го слоя3f18, входящего0569 в гидролипидную м9cf8антию кf5d8ожи, при1df5 эт3abcом ихac2a со691aдержание обратно1559 коррелирует с пот26c1ерей трансэпидермально1559й водfc4cы. В с70bdвязи с этим4eea до80ccбавка церамидо80ccв в увлажняющие кремы можеada4b695т бca92ыть вc4d3ажным те47fbрапевтическим шагом.

Добавление сфинганинаdb84, кот3abcорый метаболизeeceируется до80cc церамидо80ccв 1 и 3, таad76кжеada4 счи4cf5тается перспективно1559й теce9cрапевтической стратегией.

Препараты, наdb84правленные наdb84 наdb84рушенную ф3499ункцию барье3a4dра наdb84 уровнеaefd бе8c22лков плот26c1но1559го ко4dd8нтакта, к1db0ак представляется, остаюd8f4тся таad76кжеada4 перспективным средством для8331 лечен42baия А981cтД.

Иммунные мише6bdfни т6d2eерапии

Для при1df5цельно1559й (таргетно1559й) т6d2eерапии рассматриваются препараты, ор99d4иентированные наdb84 мно1559гие мише6bdfни иммунf2caно1559го от26c1вета при1df5 Аa682тД, вклю4346чая ИЛ-6c564, TSLP6747, Th22, Th174eda. Выбор иммунных тарeb23гетных терапевтическихac2a средств для8331 пациент3abcов с раee1aзличными степенями тяж81baести за0971болевания или7b5d при1df5знаdb84нных его0569 фено1559тиf99eпов неaefd можеada4b695т бca92ыть случайным, он694b до80ccлжеada4н ориентироваться наdb84 степень а7401ктивации рe379азличных иммуно1559пат3abcологическихac2a меха00faнизeeceмов, к1db0ак систе9f57мных, так и органо1559специфическихac2a (кc906ожа).

В наdb84ст3abcо7652ящее вр4ab6емя иссab45ледуется эффe0b3ективно1559сть биоло0f96гическихac2a препарат3abcов, воздействующихac2a наdb84 разe285личные т3abcочки иммуно1559ге17b7неaefdза0971 А981cтД: блокат3abcоры ФНО,6c6a антит121eела к IgE (омализeeceумаб), антит121eела к Иba06Л-5 (мепо82abлизeeceумаб). Имеются пуff67бликации об от26c1дельных наdb84блюдениях по82ab при1df5менеaefdнию при1df5 А981cтД анти-CD20 7d07итуксимаб), анти-ИЛ-12/23 (устекинумаб), аf0faнти-ИЛ-6R (т3abcоцилизeeceумаб). Продо80ccлжающиеся иссле11ceдо80ccвания анти-ИЛ-4245aR, -ИЛ-13eeb9, -ИЛ-25c862, -ИЛ-39f871, -TSLP6747, -CRT38c6H2 (Chemoattractant Receptor-homologous molecule).

Ср7940еди пот26c1енциальных мишен9c6eей лечен42baия А981cтД ран903fее рассматривался Иba06Л-5. В качестве со691aот26c1ветствующего0569 лекарственно1559го средства – антит121eела к Иba06Л-5 (мепо82abлизeeceумаб). На фон694bе6fef т6d2eерапии данным препарат3abcом было7160 от26c1мечено1559 улучшение от26c1дельных параметров экземы. Однаdb84ко в да325fнно1559м исследо80ccвании неaefd было7160 по82abлучено1559 реализeeceации по82abставленно1559й цел1759и – быстрого и знаdb84чительно1559го клинического улучш3972ения при1df5 леч4cdfении тяжеada4лых вариант3abcов А981cтД и снижеada4ния со691aдержания тимус-ассо691aциированно1559го регулят3abcорно1559го хемокинаdb84 (Th2-хемокинаdb84) TARC, произeeceводимого керат3abcоцитами в по82abражеada4нно1559й алле6d8cргическим воспалением кожеada4 и кон694bтролирующего0569 наdb84копление в неaefdй клет3abcок, участвующихac2a в воспалении. Тер7406апия мепо82abлизeeceумабом неaefd предот26c1вращала экземат3abcозную реакцию в пат865eч-тестах. При9086т3abcок эозино1559филов в ткань кож8240и при1df5 проведении пат865eч-теста со691aкращался неaefdзнаdb84чительно1559, хот26c1я наdb84блюдалось со691aкращение чисd1ecла эозино1559филов в пе37a7риферической кров13a6и [23].

Большие наdb84дежды возлагались таad76кжеada4 наdb84 при1df5менеaefdние аc8acнти-IgE-антител – препарата омализумаб, хорош4e7cо за0971рекомендо80ccвавшего0569 себ4ac7я при1df5 леч4cdfении ат3abcопической БАb6d3. Первонаdb84чальные наdb84блюдения за0971 пациентами с со691aчетанием БАb6d3 и А981cтД продемон694bстрировали опред523bеленные успехи при1df5 при1df5менеaefdнии омализумаба в ку57adпировании кожных проявлений [944a24]. Последующее рандо80ccмизeeceированно1559е проспективно1559е двойно1559е слепо82abе плацебо-кон694bтролируемое исследо80ccвание неaefd продемон694bстрировало знаdb84чимого клинического эффe0b3екта омализумаба в леч4cdfении А981cтД [25].

В т3abcо жеada4 вр4ab6емя имеет78b6ся по82abдгруппа пациент3abcов с Аa682тД, кот3abcорым терапия омализeeceумабом можеada4b695т бca92ыть по82abказа0971наdb84 и эффe0b3ективнаdb84: к нимafa2 от26c1но1559сятся пацa930иенты с преобладанием в иммуно1559ге17b7неaefdзе IgE-опо82abсредуемых аллергическихac2a реакц4f59ий.

В наdb84ст3abcо7652ящее вр4ab6емя им8858еются от26c1дельные клинb497ические наdb84блюдения дрe6c0угихac2a биоло0f96гическихac2a препарат3abcов. Испо82abльзование риту9306ксимаба (наdb84правлен прот26c1ив В-клет3abcочно1559го антигенаdb84 CD20), первонаdb84чально1559 разработ26c1анно1559го для8331 B-клет3abcочно1559й лимфомы, а в дальнеaefdйшем продемон694bстрировавшего0569 эффe0b3ективно1559сть при1df5 леч4cdfении ревмат3abcоидно1559го артрита и дрe6c0угихac2a аут3abcоиммунных за0971болеваний, у шести б4a89ольных А981cтД продемон694bстрировало знаdb84чительно1559е снижеada4ние тяж81baести за0971болевания [26].

Биологические препараты, утвеebe1ржденные для8331 лечен42baия псо691aриаза0971, мишенью кот3abcорых явля9c5bется ФНО,6c6a были оценеaefd8f69ны пациентами с Аa682тД, но1559 неaefd по82abказа0971ли мно1559гообещающего0569 успеха. Напрот26c1ив, у неaefdкот3abcорых пациент3abcов было7160 дажеada4 от26c1мечено1559 знаdb84чительно1559е ухудшение те8222чения бол4018езни [27].

ИЛ-23- и ИЛ-12-блокирующие антит121eела – препарат устекинумаб (антит121eела к суб53ffъединице р40 этихac2a интерлейкино1559в), так жеada4 к1db0ак и блокат3abcоры ФНО,6c6a ужеada4 одо80ccбрены для8331 лечен42baия псо691aриаза0971. При9086 леч4cdfении пациент3abcов с со691aчетанием псо691aриаза0971 и А981cтД была от26c1меченаdb84 рe100едукция симпт3abcомов по82abследнего0569. В дальнеaefdйшем по82abлучено1559 знаdb84чительно1559е улучшение те8222чения А981cтД при1df5 леч4cdfении устекинумабом пациента с тяжеada4лой форb811мой бол4018езни (без со691aчетания с псо691aриазом) ужеada4 по82abсле 4 неaefdдель т6d2eерапии [28]. Данные резул5ab2ьтаты обнаdb84деживают, но1559 неaefdоб585dходимы дальнеaefdйшие иссле11ceдо80ccвания.

Сообщается о неaefdбольшой гр3c22уппе изeece 3 пациент3abcов, в т6d2eерапии кот3abcорых при1df5меняли антагон694bист рецепт3abcора ИЛ-6 тоцилизумаб; у каждо80ccго пациента от26c1мечен хороший успех т6d2eерапии. Однаdb84ко, в с70bdвязи с те9f57м чт3abcо2dd4 ИЛ-6 явля9c5bется оченa201ь вc4d3ажным цит3abcокино1559м для8331 иммуe608нно1559й за0971щиты прот26c1ив бактериальных и5d13нфекций, в эт3abcой гр3c22уппе пациент3abcов были от26c1мечены слу9d84чаи инфекцион694bных осложнеaefdний в виде бактериально1559го кон694bъюнктивита и бактериально1559го бурс526aита, чт3abcо2dd4 можеada4b695т огdaf6раничить его0569 дальнеaefdйшее испо82abльзование [29].

Исследо80ccвания таргетно1559й биологической т6d2eерапии А981cтД в наdb84ст3abcо7652ящее вр4ab6емя продо80ccлжаются. Ранеaefdе было7160 от26c1мечено1559, чт3abcо2dd4 при1df5 А981cтД имеет78b6 мест3abcо до80ccминирование Th2-цит3abcокинаdb84 ИЛ-6c564, чт3abcо2dd4 легло в осно1559ву со691aот26c1ветствующей теce9cрапевтической стратегии. Эти по82abдходы неaefd имели успехa5c0а, однаdb84ко в наdb84ст3abcо7652ящее вр4ab6емя продо80ccлжают активно1559 изeeceучаться, прежде всего0569 при1df5менеaefdние при1df5 А981cтД дупилумаба – антит121eела к рецепт3abcорам IL-2e6f4 и IL-13. Д7b5dупилумаб продемон694bстрировал по82abложительные эффe0b3екты при1df5 А981cтД в кон694bтролируемых иссле11ceдо80ccваниях – со691aчетание при1df5менеaefdния этихac2a антител с местнb2c9ыми стероидами при1df5вело к убедительным результатам [38dc20]. Эт3abcо по82abдтверждает неaefd т3abcолько центральную роль42d9 Th2-цит3abcокино1559в ИЛ-4245a и ИЛ-13 для8331 Аa682тД, но1559 и т3abcо, чт3abcо2dd4 эти цит3abcокины знаdb84чимы неaefd т3abcолько наdb84 раннеaefdй сc288тадии восb4e2паления, но1559 и в хрон694bической перcba2систирующей фазе восb4e2паления. ИЛ-4245a Rα-антагон694bист (дупилумаб) при1df5водит к знаdb84чительно1559му кc300линическому улучшению пациент3abcов со691a среднеaefdтb8efяжеada4лым и тb8efяжеada4лым т8f04ечением А981cтД. Снижеada4ние гиперплазии при1df5 4-неaefdдельно1559м при1df5менеaefdнии дупилумаба было7160 существенно1559 выше, чем45b9 терапия циклоспо82abрино1559м в до80ccзе 5 мг/кг6d49 курсо691aм 12 неaefdдель пациент3abcов с анаdb84логично1559й активно1559стью бол4018езни [31].

Анаdb84логичным дупилумабу (вышеуказа0971нные антит121eела прот26c1ив ИЛ-4245a Rα и ИЛ-136ea5Rα) эффект3abcом можеada4b695т облад4620ать таad76кжеada4 питракинра (5a08Aerovant) – белок, св336aязывающий рецепт3abcор α ИЛ-6c564, являющийся таad76кжеada4 антагон694bист3abcом эффект3abcов ИЛ-4245a и ИЛ-13. ИЛ-13 явля9c5bется цит3abcокино1559м Th2-лимфоцит3abcов, с77faлужит мишенью и лебрикизeeceумаб, моно1559клонаdb84льных антител, планирующихac2aся к исследо80ccванию при1df5 А981cтД.

Изучаются антит121eела, мишенью кот3abcорых явля9c5bется ИЛ-39f871. Цит3abcокин ИЛ-39f871 связа0971н с Th2-ассо691aциирвоанным воспалительным от26c1вет3abcом и, к1db0ак представляется, в частно1559сти, от26c1ветствен за0971 форb811мирование зуда799a при1df5 А981cтД.

В наdb84ст3abcо7652ящее вр4ab6емя проводится изeeceучение при1df5 А981cтД моно1559клонаdb84льных антител, наdb84пра94caвленных прот26c1ив ИЛ-22, Т-клет3abcочно1559го цит3abcокинаdb84, от26c1но1559сящего0569ся к с06a2емейству Th17, но1559 в от26c1личие от26c1 Иb175Л-17 при1df5 А981cтД знаdb84чительно1559 усили7b5dвающего0569 свою активно1559сть в по82abражеada4нно1559й кожеada4 (https://clinicaltrials.gov).

Другие э9d87кспериментальные по82abдходы к леd620чению А981cтД наdb84правлены наdb84 CRTH2: изeeceвестный к1db0ак маркер Th2-клет3abcок, он694b явля9c5bется рецепт3abcором для8331 простагландинаdb84 D2 (PGD02b2 2), высвободившего0569ся изeece тучных клет3abcок. Блокb16fирование CRTH2 с77faлужит кон694bцепцией лечен42baия Аa682тД, пе6374рвые резул5ab2ьтаты мно1559гообещающи.

TSLP6747 – цит3abcокин с0fdeемейства ИЛ-7, явля9c5bется вc4d3ажным медиат3abcором Th2-лимфоцит3abcов. Он3eaf высвобождается кератино1559цитами по82abд влddd4иянием, в частно1559сти, дендb79aритных клет3abcок, при1df5нимafa2ая опо82abсредо80ccванно1559е участda59ие в форb811мировании зуда799a при1df5 А981cтД [32]. В наdb84ст3abcо7652ящее вр4ab6емя п8945роводятся иссле11ceдо80ccвания, в кот3abcорых в качестве пот26c1енциально1559й мише6bdfни при1df5 леч4cdfении А981cтД рассматривается TSLP6747 [33].

Заключение

А981cтДнаdb84иболе3300е распространеaefdнно1559е хрон694bическое воспe62eалительно1559е за0971болевание кож8240и у деe1dbтей [34]. Он3eaf част3abcо ассо691aциируется с форb811мированием пи15d6щеba7aвой аллергии, а в по82abследующем и респират3abcорно1559й аллергии, вклю4346чая БАb6d3 и АРfc7c, чт3abcо2dd4 имеет78b6 образно1559е наdb84звание «ат3abcопический марш».

Мно1559го мет3abcодо80ccв ужеada4 было7160 описано1559 для8331 лечен42baия Аa682тД, но1559 ни один изeece нихac2a неaefd явля9c5bется исцеляющим. Сочетание с977dмягчающей т6d2eерапии, прот26c1ивовоспалительно1559й т6d2eерапии и т6d2eерапии, влияю2b41щей наdb84 микробиом кf5d8ожи, кажеada4тся оптимально1559й для8331 больш5e0cинства пациент3abcов. Послe4b0едние резул5ab2ьтаты иссле11ceдо80ccвания пат3abcоге17b7неaefdза0971 А981cтД по82abзволили7b5d в217bыявить от26c1клон694bения в диффеd027ренцировке эпидb138ермально1559го эпителия, при1df5водящего0569 к дефектам рогоacd9вого слоя кe8aeожи. Эт3abcо с77faлужит пот26c1енциально1559й осно1559вой трансc725дермально1559го прон694bикно1559вения аллергено1559в и сисff84те9f57мно1559й IgE-опо82abсредо80ccванно1559й сенсибилизeeceации. Кожа пациент3abcов с А981cтД предраспо82abложеada4наdb84 таad76кжеada4 к колcafbон694bизeeceации или7b5d инфиц5ed2ированию пат3abcогенаdb84ми, в п9e8dервую очер8f19едь сa43cтафилококками, грибами, вирус42b7ами группы гер19f3песа. При9086чины данных пат3abcологическихac2a изeeceменеaefdний со691a ст3abcорон694bы кожно15598d70го барье3a4dра сложны и обусловлены комбинаdb84цией ге17b7неaefdтae7aических, экологическихac2a и иммуно1559логическихac2a факт3abcоров. Эти факт3abcоры, вероятно1559, обусловливают неaefdодно1559родно1559сть де8d6bбюта Аa682тД, тяж81baести и те8222чения эт3abcой бол4018езни.

Недавние иссле11ceдо80ccвания по82abказывают, чт3abcо2dd4 пddbfредупреждение форaee8мирования А981cтД можеada4b695т бca92ыть до80ccстигнут3abcо путе9f57м раннихac2a вмешательств, обеспечивающихac2a со691aхранно1559сть и эффe0b3ективно1559сть кожно15598d70го барье3a4dра. Дdbbeетям со691a старт3abcовавшим А981cтД неaefdоcfc0бходимо обеспечить терbef8апию, кот3abcорая по82abзволит эффe0b3ективно1559 кон694bтролировать к1db0ак месe27cтные, так и систе9f57мные проявления иммуe608нно1559й а7401ктивации. Раннеaefdе оптимально1559е те48c3рапевтическое вмешательство можеada4b695т ул8fc4учшить до80ccлгосрочные резул5ab2ьтаты лечен42baия Аa682тД, уменьшить систе9f57мную сенсибилизeeceацию аллергенаdb84ми, кот3abcорая при1df5водит к форb811мированию коморбидных аллергическихac2a за0971болеваний дыхательных путей и пат3abcологии жеada4лудо80ccчно1559-кишечно1559го тракта.

Список литературы

1. Gauthier M., Ray A., Wenzel S.E. Evolving Concepts of Asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015;192(6):660–68.

2. Simpson E.L., Chalmers J.R., Hanifin J.M., Thomas K.S., Cork M.J., McLean W.H.I., et al. Emollient enhancement of the skin barrier from birth offers effective atopic dermatitis prevention. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;134(4):818–23.

3. Irvine A.D., McLean W.H., Leung D.Y. Filaggrin mutations associated with skin and allergic diseases. N. Engl. J. Med. 2011;365(14):1315–27.

4. Cole C., Kroboth K., Schurch N.J., Sandilands A., Sherstnev A., O’Regan G.M., Watson R.M., McLean W.H., Barton G.J., Irvine A.D., Brown S.J. Filaggrin-stratified transcriptomic analysis of pediatric skin identifies mechanistic pathways in patients with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;134(1):82–91.

5. Мутации в гене филаггрина и атопический дерматит. Клиническая дерматология и венерология. 2014;3:58–62.

6. Balabolkin I.I., Larkova I.A., Bulgakova V.A., Pinelis V.G., Gusar V.A., Janin I.S. Mutations in the gene filaggrin in patients with atopic dermatitis as a risk factor for the severity of the disease. Allergy. 2016;71(S102):300–1.

7. Brauweiler A.M., Bin L., Kim B.E., Oyoshi M.K., Geha R.S., Goleva E., Leung D.Y. Filaggrin-dependent secretion of sphingomyelinase protects against staphylococcal alpha-toxin-induced keratinocyte death. J. Allergy Clin. Immunol. 2013;131:421–27.

8. O’Regan G.M., Sandilands A., McLean W.H., et al. Filaggrin in atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2009;124:2–6.

9. Ong P.Y., Ohtake T., Brandt C., Strickland I., Boguniewicz M., Ganz T., Gallo R.L., Leung D.Y. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N. Engl. J. Med. 2002;347(15):1151–60.

10. Howell M.D., Wollenberg A., Gallo R.L., Flaig M., Streib J.E., Wong C., Pavicic T., Boguniewicz M., Leung D.Y. Cathelicidin deficiency predisposes to eczema herpeticum. J. Allergy. Clin. Immunol. 2006;117(4):836–41.

11. Schlievert P.M., Strandberg K.L., Lin Y.C., Peterson M.L., Leung D.Y. Secreted Virulence Factor Comparison Between Methicillin-Resistant and Methicillin-Sensitive Staphylococcus aureus, and its Relevance to Atopic Dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2010;125(1):39–49.

12. Czarnowicki T., Krueger J.G., Guttman-Yassky E. Skin barrier and immune dysregulation in atopic dermatitis: an evolving story with important clinical implications. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2014;2(4):371–79.

13. Novak N. An update on the role of human dendritic cells in patients with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2012;129:879–86.

14. Gittler J.K., Krueger J.G., Guttman-Yassky E. Atopic dermatitis results in intrinsic barrier and immune abnormalities: implications for contact dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2013;131:300–13.

15. Werfel T. The role of leukocytes, keratinocytes, and allergen-specific IgE in the development of atopic dermatitis. J. Invest. Dermatol. 2009;129:1878–91.

16. Kaesler S., Volz T., Skabytska Y.Ю et al. Toll-like receptor 2 ligands promote chronic atopic dermatitis through IL-4-mediated suppression of IL-10. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;134:92–99.

17. Eichenfield L.F., Tom W.L., Chamlin S.L., et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 1. Diagnosis and assessment of atopic dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol. 2014;70:338–51.

18. Garmhausen D., Hagemann T., Bieber T., Dimitriou I., Fimmers R., Diepgen T., Novak N. Characterization of different courses of atopic dermatitis in adolescent and adult patients. Allergy. 2013;68:498–506.

19. Tang T.S., Bieber T., Williams H. Does «autoreactivity» play a role in atopic dermatitis? J. Allergy Clin. Immunol. 2012;129:1209–15.

20. Novak N., Simon D. Atopic dermatitis – from new pathophysiologic insights to individualized therapy. Allergy. 2011;66:830–39.

21. Клиническая аллергология детского возраста с неотложными состояниями / Под ред. И.И Балаболкина., В.А. Булгаковой М., 2011. 264 с.

22. Harskamp C.T., Armstrong A.W. Immunology of atopic dermatitis: novel insights into mechanisms and immunomodulatory therapies. Semin. Cutan. Med. Surg. 2013;32:132–39.

23. Oldhoff J.M., Darsow U. Werfel T., Bihari I.C., Katzer K., Laifaoui J., Plötz S, Kapp A., Knol E.F., Bruijnzeel-Koomen C.A., Ring J., de Bruin-Weller M.S. No effect of anti-interleukin-5 therapy (mepolizumab) on the atopy patch test in atopic dermatitis patients. Int. Arch. Allergy Immunol. 2006;141:290–94.

24. Sheinkopf L.E., Rafi A.W., Do L.T., Katz R.M., Klaustermeyer W.B. Efficacy of омализумаб in the treatment of atopic dermatitis: a pilot study. Allergy Asthma. Proc. 2008;29:530–37.

25. Heil P.M., Maurer D., Klein B., Hultsch T., Stingl G. Omalizumab therapy in atopic dermatitis: depletion of IgE does not improve the clinical course – a randomized, placebo-controlled and double blind pilot study. J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2010;8:990–98.

26. Simon D., Hösli S., Kostylina G., Yawalkar N., Simon H.U. Anti-CD20 (rituximab) treatment improves atopic eczema. J. Allergy Clin. Immunol. 2008;121:122–28.

27. Weisenseel P. Reich K. Paradoxical skin reactions under therapy with TNF-alpha antagonists. Z. Rheumatol. 2013;72(5):423–28.

28. Puya R., Alvarez-Lopez M., Velez A., Casas Asuncion E., Moreno J.C. Treatment of severe refractory adult atopic dermatitis with ustekinumab. Int. J. Dermatol. 2012;51:115–16.

29. Navarini A.A., French L.E., Hofbauer G.F. Interrupting IL-6-receptor signaling improves atopic dermatitis but associates with bacterial superinfection. J. Allergy Clin. Immunol. 2011;128:1128–30.

30. Beck L.A., Thaci D., Hamilton J.D., Graham N.M., Bieber T., Rocklin R., Ming J.E., Ren H., Kao R., Simpson E., Ardeleanu M., Weinstein S.P., Pirozzi G., Guttman-Yassky E., Suárez-Fariñas M., Hager M.D., Stahl N., Yancopoulos G.D., Radin A.R. Dupilumab treatment in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. N. Engl. J. Med. 2014;371:130–39.

31. Rozenblit M., Suarez-Farinas M., Shemer A., Khattri S., Gilleaudeau P., Sullivan-Whalen M., Zheng X., Xu H., Cardinale I., Krueger J.G., Guttman-Yassky E. Residual genomic profile after cyclosporine treatment may offer insights into atopic dermatitis reoccurrence. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;134(4):955–57.

32. Wilson S.R., The L., Batia L.M., Beattie K., Katibah G.E., McClain S.P., Pellegrino M., Estandian D.M., Bautista D.M. The epithelial cell-derived atopic dermatitis cytokine TSLP activates neurons to induce itch. Cell. 2013;155:285–95.

33. Wang W.L., Li H.Y., Zhang M.S., Gao P.S., He S.H., Zheng T., Zhu Z., Zhou L.F. Thymic stromal lymphopoietin: a promising therapeutic target for allergic diseases. Int. Arch. Allergy Immunol. 2013;160:18–26.

34. Schmitt J., Langan S., Deckert S., Svensson A., von Kobyletzki L., Thomas K., Spuls P. Assess-ment of clinical signs of atopic dermatitis: a systematic review and recommendation. J. Allergy Clin. Immunol 2013;132:1337–47.

Об авторах / Для корреспонденции

В.А. Булгакова – д.м.н., врач-педиатр высшей категории, дополнительная специализация по аллергологии и иммунологии, клинической фармакологии; гл. науч. сотр. ФГАУ НЦЗД Минздрава России, Москва; e-mail: irvilbulgak@mail.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также