Современный взгляд на ведение пациентов с инфантильной формой болезни Помпе

Обоснование. Болезнь Помпе, также известная как гликогеноз II типа, относится к заболеваниям, обусловленным нарушением обмена веществ, приводящим к отложению гликогена внутри лизосом в мышечной ткани. На тактику ведения и прогноз пациентов с инфантильной формой болезни Помпе может влиять CRIM-статус. В статье представлен опыт ведения пациента с CRIM-отрицательным статусом при болезни Помпе и продемонстрирована важность ранней диагностики заболевания.
Цель исследования: обосновать актуальность определения CRIM-статуса у пациентов с болезнью Помпе и значимость ранней диагностики заболевания.
Методы. Под наблюдением врачей кардиологического отделения ФГАУ НМИЦ здоровья детей Минздрава РФ в период с 2011 по 2020 г. находились 12 пациентов (6 мальчиков и 6 девочек) с инфантильной формой БП, подтвержденной как с помощью энзимодиагностики, так и результатами генетического тестирования, получавших ФЗТ путем внутривенного введения рекомбинантной кислой α-глюкозидазы человека. В настоящее время два пациента продолжают наблюдение в клинике. Применены клинические (сбор семейного анамнеза, осмотр пациента), лабораторные (определение уровней креатининфосфокиназы, креатинфосфокиназы-МВ, лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, натрийуретического пептида), инструментальные (эхокардиография, электрокардиография, рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование почек и органов брюшной полости), молекулярно-генетические (секвенирование гена GAA методом прямого автоматического секвенирования по Сенгеру) и биохимические исследования в объеме энзимодиагностики путем тандемной масс-спектрометрии.
Результаты. Наиболее перспективна ФЗТ при ее начале до появления клинических проявлений, что делает крайне важной раннюю диагностику заболевания. Индукция иммунной толерантности у CRIM-негативных пациентов может позволить уменьшить образование антител к алглюкозидазе-α, позволяя усиливать эффективность терапии детей данной категории.
У пациентов с БП, демонстрирующих недостаточный клинический ответ на стандартные схемы ФЗТ, может быть рассмотрено повышение дозы и/или кратности введения препарата.

Введение

Болезнь Помпе (БП), или болезнь накопления гликогена типа II (OMIM 232300), – редкое моногенное заболевание с полисистемными проявлениями. Распространенность заболевания составляет около 1:40 000 до 1:140 000 в зависимости от формы и региона [1]. БП вызывается мутациями в гене, кодирующем синтез фермента кислой α-глюкозидазы (GAA), и имеет аутосомно-рецессивный характер наследования [2]. Ген GAA расположен на длинном плече 17-й хромосомы 17q25.2-25.3.

Проявления БП у детей варьируются от бессимптомного течения с повышением уровня креатининфосфокиназы (КФК) в крови до грубой задержки моторного развития с выраженной мышечной слабостью. Возраст появления симптомов и тяжесть течения зависят от остаточной активности фермента. Выделяют две основные формы заболевания: с ранним (инфантильная форма) и поздним началом. БП с поздним началом подразделяют на детскую (1–5 лет), ювенильную (5–18 лет) и взрослую (старше 18 лет) [3].

Инфантильная форма БП манифестирует в течение первых 6 месяцев жизни прогрессирующей гипертрофией миокарда желудочков, задержкой моторного развития, мышечной гипотонией, гепатомегалией и макроглоссией. В биохимическом анализе крови имеет место повышение содержания внутриклеточных ферментов, таких как КФК, КФК-МВ, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и выраженное повышение уровня натрийуретического пептида (NT-proBNP). Инфантильная форма заболевания носит быстропрогрессирующий характер с развитием тяжелой сердечной и дыхательной недостаточности, что служит причиной летального исхода [4]. Большинство детей умирают в течение первого года жизни в отсутствие своевременного лечения [1, 5].

Стандартом диагностики БП является определение активности фермента α-глюкозиды в сухих пятнах крови с последующим проведением молекулярно-генетического исследования детей с пониженной активностью фермента для выявления мутации в гене GAA [6, 7]. Поскольку БП имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, для возникновения заболевания необходимо наличие одной мутации в гомозиготном состоянии или двух различных мутаций в компаунд-гетерозиготном состоянии. Пациентам с двумя различными патогенными вариантами важно подтвердить диагноз с помощью сегрегации родственников, чтобы продемонстрировать, что две мутации находятся в двух разных аллелях.

Важным фактором, влияющим на результат фермент-заместительной терапии (ФЗТ) БП, является определение перекрестно-реактивного иммунологического статуса (CRIM – Cross-reactive immunological material). Принято считать, что у пациентов с инфантильной формой заболевания активность α-глюкозидазы в лейкоцитах составляет менее 1%, т.е. происходит синтез нефункциональной формы фермента, однако у ряда пациентов такой синтез «нативных» ферментов отсутствует полностью. Пациенты с остаточной активностью фермента классифицируются как CRIM-положительные (CRIM+), пациенты с полным отсутствием фермента относятся к CRIM-отрицательным (CRIM-) [8]. Дети с CRIM-отрицательным статусом показывают слабый ответ на проводимую ФЗТ, т.к. их организм распознает рекомбинантную α-глюкозидазу как чужеродный иммуногенный материал и вырабатывает к ней нейтрализующие антитела. Информацию о CRIM-статусе и предполагаемой тяжести течения заболевания при уже известных нуклеотидных вариантах гена GAA можно найти в базе данных мутаций, созданной Центром Помпе в Роттердаме [9]. CRIM-статус определяют методом Вестерн-блоттинга с использованием гомогенатов культивируемых фибробластов либо мононуклеаров периферической крови пациента, однако в настоящее время в России данный анализ не выполняется [10].

Изначально исследования патофизиологии БП были сосредоточены на сердечной и скелетных мышцах, однако в дальнейшем было доказано отложение гликогена в других типах клеток, таких как двигательные нейроны, гладкомышечные и эндотелиальные клетки [11–14]. Гистологическое исследование мышечной ткани для постановки диагноза в настоящее время не является обязательным [15].

Текущий стандарт лечения БП основан на ФЗТ препаратом алглюкозидаза-α – рекомбинантного фермента – предшественника α-глюкозидазы, одобренного в 2006 г.

ФЗТ доступна для всех типов заболевания, но эффекты от нее различны [16–18]. Первоначально рекомендованная доза препарата алглюкозидаза-α составляла 20 мг/кг каждые две недели для всех пациентов с БП. Эта рекомендация основана только на одном исследовании, в котором сравнивались две небольшие группы пациентов с инфантильной формой БП, получавших алглюкозидазу-α в дозе 20 мг/кг/2 нед. либо 40 мг/кг/2 нед., где не было получено разницы между ними в отношении безо-пасности и эффективности режимов дозирования [19]. Следует принять во внимание, что образование антител против α-глюкозидазы ухудшает ответ на ФЗТ и требует дополнительного специфического медикаментозного лечения и необходимости изменения режима дозирования ФЗТ. В последних исследованиях показана эффективность применения более высокой дозы (20–40 мг/кг каждую неделю) препара...

Л.А. Гандаева, Е.Н. Басаргина, О.П. Жарова, О.Б. Кондакова, А.Б. Рожкова, А.А. Пушков, К.В. Савостьянов