Фарматека №2 / 2024
Сравнительная характеристика частоты развития различных эндокринопатий у онкологических пациентов, получающих лечение ингибиторами контрольных точек иммунного ответа
Медицинская академия, Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова, Нальчик, Россия
На сегодняшний день существует как минимум 6 национальных и международных руководств по ведению эндокринных осложнений на фоне применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ИКТИО). Данная статья является кратким отражением материала последнего руководства, разработанного рядом ученых по поручению Европейского общества эндокринологов (ESE – European Society of Endocrinology). В статье представлены возможные эндокринные осложнения на фоне терапии препаратами анти-CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1 и комбинированного лечения ипилимумабом и ниволумабом. Сочетанное лечение препаратами ИКТИО с химиотерапией или таргетной терапией в руководстве и статье не рассматривается.
Введение
В течение последнего десятилетия ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТИО) произвели революцию в лечении ряда онкологических заболеваний, значительно улучшив показатели выживаемости пациентов [1, 2]. Препараты данной группы являются моноклональными антителами, обладающими способностью ингибировать иммуносупрессивные молекулы CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4), PD-1 (белок запрограммированной клеточной гибели) и PD-L1 (лиганд PD-1), которые в некоторых случаях экспрессируются на поверхности клеток злокачественных опухолей и осуществляют негативную регуляцию процессов активации, дифференцировки и эффекторной функции Т-лимфоцитов, необходимых для реализации противоопухолевого клеточного иммунитета. ИКТИО включают следующие препараты: анти-CTLA-4 (ипилимумаб), анти-PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб, цемиплимаб), анти-PD-L1 (атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб), а также комбинированное лечение ипилимумабом и ниволумабом [1].
Однако прием ИКТИО наряду с высокой эффективностью лечения онкологических заболеваний ассоциирован с развитием некоторых эндокринных осложнений. Некоторые исследования и наблюдения продемонстрировали отсутствие четких доказательств, подтверждающих восстановление эндокринной функции на фоне прекращения лечения препаратами ИКТИО. В свою очередь наличие контролируемой эндокринопатии не является противопоказанием к инициированию и/или продолжению терапии ИКТИО. В каждом конкретном клиническом случае рекомендован командный подход онкологов и эндокринологов к принятию решения в отношении возможного прерывания терапии ИКТИО в случае тяжелого заболевания щитовидной железы (ЩЖ) или гипофизита, сопровождающегося сдавлением перекреста зрительных нервов. При других эндокринных нарушениях необходимости прерывать или приостанавливать лечение ИКТИО нет [1].
В статье освещены вопросы развития наиболее часто встречающихся эндокринных заболеваний, связанных с терапией ИКТИО (гипофизит, дисфункция ЩЖ, сахарный диабет – СД).
Эндокринопатии на фоне применения ИКТИО
Симптомы и признаки, указывающие на развитие эндокринопатий, могут появляться как на короткое время после начала лечения, так и во время курса терапии и после окончания лечения ИКТИО. Клинические проявления ИКТИО-индуцированных эндокринопатий весьма разнообразны [3], что нередко приводит к затруднениям в дифференциальной диагностике. Это обусловлено схожестью симптомов и признаков эндокринопатий с клиническими проявлениями онкологического процесса или побочными эффектами других видов лечения, часто используемых в сочетании с ИКТИО. Например, такие симптомы, как слабость, утомляемость, повышенное потоотделение, тахикардия, полидипсия, тошнота, рвота и боль в животе, могут как быть проявлением дисфункции ЩЖ, так и часто встречаться у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающими лечение цитотоксическими препаратами [4–6]. Таким образом, контроль уровня гормонов необходим для постановки правильного диагноза, особенно пациентам с новыми или прогрессирующими симптомами, такими как усталость и слабость [7]. Большинство эндокринных дисфункций помимо гипофизита, сопровождающегося сдавлением перекреста зрительных нервов, может переходить в постоянную форму заболевания независимо от прекращения приема ИКТИО. Таким образом, развитие эндокринопатий не диктует необходимости прекращения лечения ИКТИО.
В настоящее время учеными и исследователями не получено убедительных доказательств пользы применения высоких доз глюкокортикостероидов (ГКС) для лечения эндокринных осложнений, возникших на фоне применения ИКТИО, за возможным исключением тяжелой эндокринной офтальмопатии и патологии ЩЖ [1].
Гипофизит
Общая заболеваемость гипофизитом составляет до 17% пациентов, получавших ИКТИО, и зависит от типа и дозы препарата. Соотношение женщин и мужчин – 1:4. Средний возраст начала заболевания составляет около 60 лет.
У большинства пациентов, получавших лечение анти-CTLA-4, гипофизит развивается в течение нескольких недель после начала лечения (среднее время от начала лечения – 10,5±4,8 недели), а анти-PD-1-индуцированный гипофизит может развиваться от нескольких месяцев до более года после начала лечения [8].
Гипофизит, индуцированный ИКТИО, имеет несколько отличительных особенностей по сравнению с аутоиммунным (первичным) гипофизитом. Первый чаще встречается у мужчин, проявляется в более старшей возрастной группе и почти всегда сопровождается симптомами и признаками гипокортицизма [9–12].
Клинические проявления гипофизита разнообразны в зависимости от типа и дозы ИКТИО. При анти-CTLA-4-индуцированном гипофизите наиболее часто (95%) встречается дефицит адренокортикотропного гормона (АКТГ), сопровождающийся другими гипофизарными нарушениями в различном соотношении [8]. Вторичный гипотиреоз был описан у 85% пациентов, вторичный
