Сравнительное исследование эффективности и безопасности различных фармакологических форм холинолитических препаратов и ботулинотерапии при слюнотечении у больных боковым амиотрофическим склерозом

Обоснование. Проблема лечения слюнотечения при боковом амиотрофическом склерозе сохраняет свою актуальность в связи с тем, что симптом значимо ухудшает качество жизни пациентов, не всегда сразу поддается лечению, требует подбора терапии и является опасным – аспирация слюной может вызвать пневмонию, которая в 50% случаев является смертельной. Клинические испытания методов лечения слюнотечения малочисленны. В настоящей работе впервые предпринята попытка изучить действие всего спектра возможных препаратов для лечения данного симптома при боковом амиотрофическом склерозе (БАС). Цель работы: сравнительное исследование эффективности и безопасности применения различных фармакологичеcких форм холинолитических препаратов и ботулинотерапии в терапии слюнотечения при БАС. Методы. Обследованы 70 больных БАС с бульбарными нарушениями и слюнотечением (30 мужчин, 40 женщин, возраст от 39 до 74 лет, средний возраст – 55±10,9 года, 55 бульбарных, 15 спинальных дебютов) и последовательным включением в различные тера- певтические группы. Оценена эффективность и безопасность ботулинотерапии (Диспорт 250 ЕД в сочетании с амитриптилином 25 мг и Диспорт 500 ЕД) и различных фармакологических форм холинолитиков (капли атропина сульфата отдельно и в сочетании с раствором ипратропия бромида 0,25 мг/мл, амитриптилин 25 мг на ночь отдельно и в сочетании с атропином и ипратропия бро- мидом, пластырь Скоподерм, гиосцина бутилбромид – Бускопан 40 мг/сут). Проводилась объективная оценка путем гравиметрии слюны до, через 3 дня (для Диспорта) и через 3 месяца после лечения для всех препаратов параллельно с оценкой когнитивных функций (Монреальская шкала) и эмоционально-волевых нарушений (ЛВД – Шкала лобно-височной дисфункции). Результаты. Холинолитический коктейль атропина, ипратропия бромида и амитриптилина достоверно не влияет на слюнотечение (2,09±1,3 и 1,24±0,84 мл/5 мин; p=0,083), но достоверно и обратимо ухудшает когнитивные функции (23,1±2,4, 18,1±1,4 и 21±2,1 балла; p<0,05), тогда как, будучи назначеными по отдельности, данные препараты не оказывают достоверного влияния ни на слюнотечение, ни на когнитивные функции, как и селективный периферический холинолитик гиосцина бутилбромид (1,79±1,26 и 0,87±0,57 мл/5 мин; p=0,061). Пластырь Скоподерм эффективно уменьшает слюнотечение (2,14±1,2 и 0,63±0,25 мл/5 мин; p=0,03), но обратимо ухудшает когнитивные функции (25,9±1,9, 17,3±2,1 и 23,3±1,9 балла; p=0,03). Комбинация Диспорта 250 ЕД и амитриптилина 25 мг эффективно уменьшает слюнотечение (2,45±1,39 и 1,19±0,99 мл/5 мин; р=0,048) и не влияет на когнитивные функции, при этом не оказывая негативного влияния на речь больных. В то же время эффективное уменьшение слюнотечения Диспортом в дозе 500 ЕД (2,69±0,76 и 1,37±0,42 мл/5 мин; р=0,02) сопровождалось ускорением наступления анартрии у больных БАС с дизартрией (82±22 и 36±6 дней; р=0,019), однако у больных БАС с анартрией было абсолютно эффективным и безопасным.

Введение

Слюнотечение при боковом амиотрофическом склерозе (БАС) развивается примерно в 50–67% случаев, по данным различных авторов [1, 2]. Продукция слюны (слюновыделение) при БАС снижена в силу ацетилхолинергической вегетативной дисфункции, симптомами которой являются сухость во рту у некоторых пациентов с поясничным дебютом БАС и небольшое слюнотечение у ряда пациентов с бульбарным дебютом БАС, лобновисочной дисфункцией и умеренной дисфагией [1]. Слюнотечение при БАС вызвано нарушением автоматического проглатывания слюны. Его важно лечить, потому что: 1) возможна аспирация слюной (а аспирационная пневмония смертельна в 50% случаев); 2) из-за усиления дисфагии и дизартрии при неконтролируемом слюнотечении («сырая речь», воспалительные изменения в ротовой полости); 3) вид человека с вытекающей слюной изо рта ассоциируется у обывателей со слабоумием, однако слабуомием (лобновисочной деменцией) страдают лишь 5% больных БАС, а прогрессирующей лобно-височной дисфункцией – до 20% больных БАС, следовательно, понимание этого аспекта большинством пациентов с сохранными когнитивными функциями снижает их качество жизни и самооценку, вызывая дополнительные тревогу и депрессию [3, 4]. Следует отметить, что правильнее говорить не о слюнотечении при БАС, а о синдроме оральной гиперсекреции (СОР), т.к. в состав вытекающей изо рта больных БАС жидкости входят помимо слюны трахеобронхиальные секреты, отхаркивание которых также нарушается [3].

У здорового человека в сутки выделяется около 2,5 л слюны и происходит примерно 600 автоматических ее сглатываний. Нормальные величины слюноотделения, по данным гравиметрии слюны, у здорового человека составляют 0,5–1,5 мл/5 мин. Считается, что при БАС нужно уменьшать слюнотечение даже при нормальной величине слюноотделения, т.к. возможна аспирация слюной [1, 5].

При БАС существуют профилактические, медикаментозные, хирургические, механические и рентгенотерапевтические подходы к лечению слюнотечения. К профилактическим методам относят поддержание вертикального положения головы, санацию полости рта антисептическими растворами, упражнения для укрепления круговой мышцы рта, воздержание от приема антиэхолинэстеразных препаратов, а также уменьшение кисломолочных продуктов в рационе питания больного [3].

К медикаментозным методам относят:

1) прием холинолитиков: с центральным и периферическим холинолитическим эффектом – это глазные капли атропина сульфата в рот, полоскание рта ипратропия бромидом, амитриптилин внутрь, аппликация пластырей Скоподерм, прием нейролептиков в каплях (например, препараты рисперидона и перициазина);

2) прием гиосцина бутилбромид (Бускопан) – препарата без центрального холинолитического эффекта);

3) аппликацию цитостатика фторурацила на слюнные железы;

4) подкожные инъекции препаратов ботулинического токсина [3, 6–8].

К механическим методам относят санацию полости рта портативным электроотсосом, к хирургическим – одностороннюю тимпанотомию, удаление одной и более слюнных желез, лазерную интрадуктальную коагуляцию их выводных протоков, транспозицию или двустороннее интраоральное лигирование их выводных протоков (эффективность обсуждается), а также введение ботулотоксина (40 ЕД Диспорта) непосредственно в слюнные железы под контролем ультразвука, что улучшало качество жизни больных БАС [8, 9]. Рентгенотерапевтическим методом является облучение слюнных желез в дозе 6–7 Грей однократно, интервал повторения процедуры не установлен [5]. Данные методы предположительно можно комбинировать, за исключением ботулинотерапии и облучения, поскольку рентгеновские лучи разрушают ботулотоксин.

БАС является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, при котором отмечается усиление степени выраженности слюнотечения при нарастании бульбарного синдрома, а также низкое сотрудничество больных [8, 10]. Вероятно, в силу этого клинические испытания методов лечения слюнотечения весьма малочисленны и в основном носили открытый сравнительный характер. Показано, что холинолитики эффективны лишь для 70% больных БАС, в других же случаях показаны иные методы лечения [7].

Клинических испытаний амитриптилина в плане воздействия на слюнотечение при БАС не проводилось, однако в Международном стандарте лечения БАС Американской академии неврологов (2002) дается рекомендация уровня С (мнение экспертов) для данного препарата [11]. В более поздней версии этого документа (2009) рекомендация уровня С также дается препарату скополамин (Скоподерм, Новартис) [12]. Клиническое испытание подкожных инъекций Диспорта в дозе 250 ЕД выявило эффективность и безопасность препарата под контролем гравиметрии и радиоизотопной сцинтиграфии околоушных слюнных желез в течение месяца, при этом также оценивались отзывы больных по визуально-аналоговой шкале, число использования платка в час до и после лечения [6]. Клиническое испытание Диспорта, вводимого в дозе 250 ЕД в околоушные слюнные железы под контролем ультразвука, показало эффективность и безопасность применения препарата в ...

Левицкий Г.Н., Левицкий А.С., Санадзе А.Г.