Статус и особенности метаболизма витамина D при ожирении и его лечении

В последние годы наблюдается значительный интерес к роли жировой ткани в определении биодоступности витамина D, что происходит из-за хорошо известной обратной корреляции между ожирением и сывороточной концентрацией 25-гидроксивитамина D, описанной для всех возрастных групп, национальностей, мест проживания и не зависящей от гендерной принадлежности. Скрининговые исследования показывают, что ожирение уступает низкому уровню солнечного воздействия как предиктор тяжести дефицита витамина D, при этом распространенность ожирения уже достигла глобальных масштабов пандемии и наблюдается у порядка 39% взрослого населения мира. Показано, что ожирение связано с повышенной смертностью вследствие его ассоциации с сопутствующими заболеваниями, включая сахарный диабет 2 типа (СД2), артериальную гипертонию, дислипидемию, остеоартрит и апноэ во сне. При этом как на физиологическом, так и на биохимическом уровне показано, что активная форма витамина D имеет множество эффектов, которые противодействуют неблагоприятным последствиям ожирения, что может снизить риски повреждения тканей при ожирении и связанных с ним метаболических расстройств, таких как СД2 и сердечно-сосудистые заболевания. Лечение ожирения, в том числе с помощью бариатрических оперативных вмешательств, не всегда приводит к благоприятным изменениям статуса и действия витамина D, что необходимо учитывать в клинической практике.

Введение

В последние годы наблюдается значительный интерес к роли жировой ткани в определении биодоступности витамина D, что происходит из-за хорошо известной обратной корреляции между ожирением и сывороточной концентрацией 25-гидроксивитамина D (25(OH)D), описанной для всех возрастных групп, национальностей, мест проживания и не зависящей от гендерной принадлежности [1]. Скрининговые исследования показывают, что ожирение уступает только низкому уровню солнечного воздействия как предиктор тяжести дефицита витамина D [1, 2], при этом распространенность ожирения уже достигла глобальных масштабов пандемии и наблюдается у порядка 39 % взрослого населения мира [1]. Показано, что ожирение ассоциировано с повышенной смертностью вследствие его связи с сопутствующими заболеваниями, включая сахарный диабет 2 типа (СД2), гипертонию, дислипидемию, остеоартрит и апноэ во сне [1]. При этом как на физиологическом, так и на биохимическом уровне показано, что активная форма витамина D имеет множество эффектов, которые противодействуют неблагоприятным последствиям ожирения и могут снизить риски повреждения тканей в результате ожирения и связанных с ним метаболических расстройств, таких как СД2, сердечно-сосудистые заболевания [2]. Лечение ожирения, в том числе с помощью бариатрических оперативных вмешательств, не всегда приводит к благоприятным изменениям статуса и действия витамина D, что необходимо учитывать в клинической практике [2, 3].

Синтез и метаболизм витамина D

Витамин D3 (холекальциферол) синтезируется в коже из 7-дегидрохолестерола в два этапа: сначала под воздействием ультрафиолетового излучения с длиной волны 280–320 нм образуется превитамин D3, который затем изомеризуется в D3 посредством термочувствительного некаталитического процесса. Помимо синтеза в коже, витамин D поступает с пищей в двух формах: растительной (D2, эргокальциферол) и животной (D3). Однако большинство продуктов, за исключением жирной рыбы, содержат витамин D в минимальных количествах [4].

Превитамин D3 не является активным соединением и для превращения в биологически активную форму должен пройти два этапа гидроксилирования, которые выполняются цитохром Р450-зависимыми оксидазами смешанного действия, находящимися в эндоплазматическом ретикулуме (например, CYP2R1) или в митохондриях (например, CYP27A1, CYP27B1) [2, 5]. Первый этап гидроксилирования происходит в печени, где ферменты, 25-гидроксилазы, такие как CYP2R1 и CYP27A1, преобразуют витамин D в 25(OH)D – форму с высоким сродством к транспортному белку DBP (витамин D-связывающий белок) [4, 6]. Второй этап – 1α-гидроксилирование – происходит в почках, где 25(OH)D превращается в активный гормон 1,25(OH)2D (кальцитриол). Этот процесс регулируется паратиреоидным гормоном (стимулирует), FGF23 (ингибирует) и самим кальцитриолом (ингибирует), что предотвращает гиперкальциемию [4]. Кальцитриол является стероидным гормоном, также называемым D-гормоном, способным связываться с рецептором витамина D (VDR) в промоторе различных генов [2].

Помимо почек, активация 25(OH)D в 1,25(OH)2D происходит и в других тканях, что обеспечивает интра- и паракринные эффекты витамина D, например адипогенез, синтез и чувствительность к инсулину, иммуномодуляцию или регуляцию клеточного цикла. Экспрессия 1α-гидроксилазы и рецепторов VDR в разных тканях определяет характер этих эффектов, однако механизмы экстраренальной регуляции остаются предметом изучения [5, 8, 9].

Для оценки статуса витамина D применяется общий уровень 25-гидроксивитамина D (25(OH)D), который включает 25(OH)D3 и 25(OH)D2, хотя D2 не имеет для российской популяции существенного значения, поскольку концентрация этой формы составляет менее 1 нг/мл в общем уровне 25(OH)D. Уровень 25(OH)D считается наиболее точным маркером статуса витамина D в организме, в т.ч. вследствие его длительного периода полувыведения и технической простоты измерения [4, 7].

Кишечное всасывание витамина D

Абсорбция витамина D в кишечнике демонстрирует высокий уровень эффективности – у здоровых людей абсорбция витамина D3 составляет от 55% до 99%, при этом формы D2 и D3 поглощаются практически одинаково [10]. Максимальная концентрация (Cmax) и время ее достижения (Tmax) для витамина D в плазме после перорального приема составляют в среднем от 6 до 16 часов [11]. В исследовании фармакокинетики после однократного введения 2800 и 5600 МЕ витамина D3 Tmax составляло 9 часов, Cmax – 17 и 34 нмоль/л соответственно, а площадь под кривой (AUC) в течение двух часов была равна 872 и 1339 нмоль/ч/л [12].

В исследовании Armas L.A. и соавт., где 20 здоровым мужчинам вводили однократную дозу 50 000 МЕ витаминов D2 и D3, обе формы показали одинаковое повышение их концентрации в крови в первые три дня, что свидетельствует об их эквивалентной абсорбции. Однако уровень 25(OH)D продолжал расти у тех, кто принимал D3, достигая пика через 14 дней, в то время как у принимавших D2 уровень быстро снижался и через две недели возвращался к исходным значениям. Э...

Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К.