Теоретические основы взаимодействия уропатогенов и организма хозяина при возникновении и развитии острого пиелонефрита (часть III)

Теории возникновения и развития бактериального воспаления в органах и тканях подробно изучены и имеют экспериментальные и клинические подтверждения. В то же время в каждом органе развитие воспаления имеет свои особенности, связанные с его структурами и функциями. В полной мере это касается и острого пиелонефрита. В обзоре подробно проанализированы структура уропатогенов, их вирулентность, реакция организма-хозяина в ответ на бактериальную инвазию, а именно факторов врожденного и приобретенного иммунитета. В нем нашли отражение как базовые механизмы развития острого пиелонефрита, так и протеомные и генетические факторы, принимающие участие в течении воспалительного процесса.

Бактериальная колонизация

В 2007–2011 гг. исследовательской группой во главе с K. Melican [1–4] были проведены оригинальные прижизненные исследования на животных моделях острого пиелонефрита (ОП). Интравитальная визуализация, основанная на двухфотонной микроскопии, позволила изучить патофизиологию заболевания на клеточном уровне у живых животных с возможностью в режиме реального времени наблюдать за взаимодействием сосудистой, иммунной, нервной систем организма хозяина.

Непосредственно в просвет почечного канальца были введены штаммы уропатогенной кишечной палочки (УПКП). Исследователи провели пространственный и временной динамический анализ реакций уропатогена и хозяина.

Поначалу лишь немногие из УПКП прикреплялись к эпителию канальца, противодействуя потоку клубочкового фильтрата, смывающего их значительные количества. Однако адгезировавшиеся бактерии дали старт колонизации канальца [2, 5, 6], затем начинался процесс взаимодействия бактерий и хозяина, о котором будет сказано далее. А здесь важно обсудить, благодаря каким качествам УПКП осуществляют адгезию к эпителиальным клеткам канальца. Понятно, что для реализации этого процесса УПКП должны обладать широким спектром «инструментов», к таковым относятся органеллы Р, тип 1, FYC, S-фимбрии и адгезины Afa/Dr [4, 5, 7].

Восемьдесят процентов штаммов УПКП имеют P-фимбрии, более характерные для штаммов, вызывающих пиелонефрит, чем цистит. Причем присутствие Р-фимбрий увеличивает тяжесть инфекции, т.е. экспрессия Р-фимбрий строго взаимосвязана с вирулентностью. Вместе с тем определено, что, несмотря на присутствие Р-фимбрий у УПКП воспаление к концу первых суток инфицирования проявляется отеком с множеством нейтрофилов, которые поглощают абсолютное большинство бактерий [1, 8].

Кроме Р-фимбрий УПКП, вызывающие пиелонефрит, способны экспрессировать фимбрии типа 1. Оказалось, что фимбрии Р и типа 1, действуя синергично, успешно противостоят гидродинамическому давлению в просвете извитого проксимального канальца. Таким образом, Р-фимбрии непосредственно прикрепляют УПКП к эпителию канальца, а фимбрии типа 1 необходимы бактериям для колонизации ближе к центру просвета, где УПКП испытывают наибольшее давление со стороны фильтрата первичной мочи. В связи с этим фимбрии типа 1 играют ключевую роль в процессе межбактериальной адгезии [1]. Данное качество особо проявляется при формировании биопленок и делает УПКП устойчивыми к любым силам гидродинамического потока, способствует колонизации перфузионной среды и позволяет им не вымываться из системы. Активность генов, контролирующих экспрессию фимбрий, характеризуется высокой гибкостью приспособления к изменяющейся среде [9, 10], что позволяет УПКП тонко манипулировать адгезивной активностью в процессе колонизации мочевого тракта.

В целом большинство штаммов УПКП принадлежат к узкому ряду специфических серогрупп: О, К, Н и в составе своих хромосом имеют участки, называемые «островками патогенности», которые содержат определенные гены вирулентности [11]. Именно факторы генов вирулентности бактерий ответственны за способность инфицировать интактные мочевыводящие пути. К настоящему времени известно более 50 различных факторов генов вирулентности [12]. Одни из них ответственны за процессы адгезии, другие – за цитотоксичность, обмен железа необходимого для жизнедеятельности, роста бактерий, инвазивность, способность создавать биофильмы, продуцировать специфические уропатогенные белки и т.д. [13]. Как правило, бактерии, вызывающие ОП, обладают не одним, а несколькими или даже множеством генов вирулентности [14], причем многие из них являются полиморфными вследствие мутаций и делеций [15–18]. Рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей (ИМП) воспроизводятся штаммами бактерий с более высокими суммарными показателями факторов генов вирулентности. Таким образом, факторы вирулентности бактерий предопределяются их генетическими характеристиками, которые влияют на скорость развития поражения тканей хозяина и их тяжесть [19].

Бактериальные токсины

Бактериальные токсины, продуцируемые бактериями, также служат фактором их вирулентности. Они вызывают прямое повреждение клеток, разрывая покровные барьеры, и способствуют дальнейшей инвазии в подлежащие ткани [20, 21]. Высокие концентрации токсинов обладают цитолитическим действием на различные клетки: эпителиальные, эритроциты, лейкоциты полиморфно-ядерные и гранулоциты, лимфоциты и т.д. [22, 23]. А низкие концентрации токсинов вызывают провоспалительные реакции в эпителиальных клетках почек [24–27]. Сама по себе колонизация бактерий в канальцах не связана напрямую с их вирулентностью. Однако если микроорганизмы обладают низкой экспрессией факторов вирулентности, то ответная реакция хозяина развивается медленнее, т.е. данные таксоны бактерий генерируют более слабые провоспалительные сигналы. Вместе с тем характер воспалительного ответа и его степень к концу 1-х суток от момента заражения достигают конечных точек.

Среди токсинов наиболее изучен α-гемолизин, являю...

М.И. Коган