Теория и практика применения ингибиторов дипептидилпептидазы-4: фокус на эвоглиптин

Лечение сахарного диабета 2 типа (СД2) – важная задача современной медицины на фоне неумолимого распространения заболевания. За последнее время значительно расширились возможности сахароснижающей фармакотерпии, что обусловлено углублением представлений о патофизиологических механизмах заболевания. Обсуждается значение инкретиновой системы в регуляции углеводного обмена, мишени для инкретин-направленной терапии. Класс ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4, глиптины) относится к средствам с инкретиновой активностью. Раскрыты механизмы действия иДПП-4, подчеркнуты преимущества препаратов этой группы. В Российской Федерации зарегистрировано несколько иДПП-4: алоглиптин, вилдаглиптин, гемиглиптин, гозоглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, эвоглиптин. Статья посвящена выбору оптимального препарата из группы иДПП-4. Появление на рынке нового российского препарата из этой группы иДПП-4 – эвоглиптина – позволит обеспечить пациентов с СД2 современным, эффективным, доступным и качественным лечением. Представлены результаты клинических исследований эффективности и безопасности эвоглиптина.

Введение

Неумолимое распространение сахарного диабета 2 типа (СД2) – это глобальная медико-социальная проблема, касающаяся многих людей, поэтому сегодня так актуально обсуждение вопросов эффективного и доступного лечения заболевания [1]. Опасность СД обусловлена не только эпидемическими темпами роста, но и хроническими осложнениями, ведущими к преждевременной инвалидизации, снижению качества жизни и смертности населения. СД является основной причиной слепоты, хронической болезни почек (ХБП), инсульта, ампутаций нижних конечностей и смертности от ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности [2, 3]. Опыт крупномасштабных клинических исследований (КИ) показал, что основа улучшения прогноза и профилактики хронических осложнений – оптимальная сахароснижающая терапия с достижением целевых метаболических показателей, начиная от дебюта СД2 и сохранения их в течение всей жизни пациента [4, 5].

Благодаря достижениям современной диабетологии в наши дни принципиально изменились фармакологические подходы, что четко представлено в современных клинических рекомендациях по лечению СД2 [6–8]. Выбор сахароснижающих препаратов (ССП) основывается на преобладающей клинической проблеме пациента (наличие сердечно-сосудистых факторов риска, атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний – АССЗ, хронической сердечной недостаточности – ХСН, ХБП, ожирения, гипогликемий), что позволяет персонифицировать терапию и улучшить прогноз жизни. Кроме того, предпочтение следует отдавать комбинированной терапии ввиду сложного многокомпонентного патогенеза СД2, что обеспечивает лучший сахароснижающий потенциал и поддержание гликемического контроля по мере прогрессирования недуга.

Основным направлением фармакотерапии СД2 является максимально возможное снижение рисков развития и прогрессирования системных сосудистых осложнений – основной причины преждевременной инвалидизации и смертности больных, что достигается целевым гликемическим контролем и воздействием на сопутствующие факторы риска ССЗ.

В наше время клиницисты имеют широкий выбор ССП с различной эффективностью, безопасностью и переносимостью (рис. 1). Одна из перспективных групп ССП – это средства с инкретиновой активностью, к которым относятся ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4, глиптины) [9, 10].

Ингибирование ДПП-4 – основа действия иДПП-4. Клинические возможности и место глиптинов в современных рекомендациях

Разработка иДПП-4 была основана на ведущей роли энтероинсулярной оси в регуляции углеводного обмена и метаболизма глюкозы, основные компоненты этой системы представлены гормонами-инкретинами: глюкагоноподобным пептидом-1 (ГПП-1) и глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом (ГИП). Указанные гормоны синтезируются в энтероэндокринных клетках желудочно-кишечного тракта в ответ на поступление пищевых нутриентов [11, 12].

У здоровых людей действием инкретинов обусловлено порядка 60–70% секреции инсулина в ответ на прием пищи. Инсулинотропные эффекты ГПП-1 и ГИП взаимодополняют друг друга, что опосредуется сложными нейророгуморальными механизмами. Примечателен глюкозозависимый механизм стимуляции секреции инсулина, а также подавления глюкагона. [13, 14]. Особое внимание приковывает потенциальная возможность ГПП-1 подавлять апоптоз, стимулировать неогенез и пролиферацию β-клеток поджелудочной железы, что не исключает воздействия на β-клеточную массу, препятствующего ее снижению, которое характеризует течение СД2, со временем требуя интенсификации сахароснижающей терапии [15]. Для ГИП также показан антиапоптический эффект в отношении β-клеток, как полагают, реализуемый путем активации CRE B (транскрипционный фактор, способный связывать CRE-последовательности ДНК и регулировать экспрессию генов) и протеинкиназы B [16].

Очевидно, что спектр различных эффектов инкретинов, особенно ГПП-1 (рис. 2), охватывает многие патофизиологические нарушения, присущие СД2: дисфункция β- и α- клеток, сниженный «инкретиновый эффект», ускоренное опорожнение желудка, избыточная масса тела и др. [14, 15].

Интересно, что физиологические эффекты ГПП-1 и ГИП широко проявляются и вне островкового аппарата поджелудочной железы.

Фермент ДПП-4 – это основная точка приложения эффектов иДПП-4.

Известно, что метаболизм ГПП-1 и ГИП характеризует короткий период вследствие быстрой деградации под действием ДПП-4 [17]. Ингибирование каталитической активности указанного фермента предотвращает инактивацию эндогенных ГПП-1 и ГИП сразу после их высвобождения из клеток кишечника, что повышает уровень активной формы гормонов в тканях. В итоге дольше сохраняется биологическая активность ГПП-1 и ГИП, пролонгируется взаимодействие их с собственными рецептора...

Бирюкова Е.В.