Терапия №8 / 2022
Терапия астении у пациентов после острой новой коронавирусной инфекции (COVID-19): результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования
1) ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, г. Москва;
2) ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа;
3) ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» Минздрава России;
4) ООО «Центр медицинских консультаций и исследований – ПРАКТИКА», г. Ярославль;
5) ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России;
6) ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва;
7) ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Краснодар;
8) ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России;
9) ФГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России;
10) ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России;
11) Медицинская академия им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, г. Симферополь;
12) ГБУЗ Республики Крым «Академический научно-исследовательский институт физических методов лечения, медицинской климатологии и реабилитации им. И.М. Сеченова», г. Ялта;
13) БУЗ Удмуртской Республики «Городская клиническая больница № 9» Минздрава Удмуртской Республики, г. Ижевск
Аннотация. Астения – наиболее распространенный симптом после перенесенного COVID-19, приводящий к длительному снижению трудоспособности.
Целью многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования стала оценка эффективности и безопасности препарата Проспекта в терапии астении после COVID-19.
Материал и методы. В клиническое исследование вошли 676 пациентов. Средний возраст пациентов из группы препарата Проспекта был 44,3±12,5 лет. В исследование включали пациентов обоего пола в возрасте от 18 лет до 65 лет включительно, в промежутке 4–12 нед от начала подтвержденной острой инфекции COVID-19, с симптомами астении, появившимися во время или после COVID-19, сохраняющимися от 4 до 12 нед от начала болезни. Критерием наличия астении служил результат ≥36 баллов по шкале FSS. После подписания информированного согласия пациенты заполняли шкалу тревоги и депрессии HADS, им проводился тест 6-минутной ходьбы (6МХ) для оценки возможной длительности ходьбы. После рандомизации пациенты группы 1 получали препарат Проспекта по 1 таблетке 2 раза/ сут в течение 4 нед, пациенты группы 2 – плацебо по схеме приема исследуемого препарата.
Результаты. Пациенты обеих групп не имели различий по демографическим и исходным клиническим характеристикам. У пациентов группы препарата Проспекта исходная выраженность симптомов астении по шкале FSS составила 46,4±6,9 баллов, в группе плацебо – 45,9±6,6 баллов. Лечение препаратом Проспекта в течение 4 нед способствовало клинически значимому снижению среднего балла по шкале FSS с 46,4±6,9 до 29,9±9,2 баллов, в группе плацебо – с 45,9±6,6 до 31,9±9,9 баллов (р=0,0016). К окончанию 4-й недели лечения в группе препарата Проспекта наблюдалась тенденция к удлинению пройденной дистанции при выполнении теста 6МХ на 31,4±44,5 м (в группе Плацебо на 27,8±38,1 м); разница между изменениями значений средней дистанции (тест 6МХ) на фоне исследуемой терапии составила 3,62±41,35 м. 4-недельная терапия препаратом Проспекта способствовала снижению выраженности тревоги и депрессии в виде уменьшения среднего балла по соответствующим подшкалам HADS с 8,5±4,1 до 5,5±3,2 и с 8,1±3,7 до 4,7±2,9 соответственно; в группе плацебо аналогичные показатели снизились с 8,8±3,9 до 6,0±3,3 и с 8,3±3,8 до 5,2±3,0 баллов соответственно.
Заключение. Препарат Проспекта является эффективным и безопасным средством в лечении астении после перенесенной острой инфекции COVID-19.
ВВЕДЕНИЕ
Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) привела к появлению пациентов, у которых даже после разрешения заболевания отмечается ряд патологических симптомов [1]. Усталость (астения или повышенная утомляемость) [2] относится к наиболее распространенным симптомам после острой инфекции COVID-19 [3].
Ключевой патогенетический механизм астении после COVID-19 напрямую связан с предположением о нейроинвазивности/нейротоксичности SARS-CoV-2 [4, 5], что подразумевает развитие сложной последовательности событий: дисбаланс нейромедиаторов (в том числе дофамина и серотонина), снижение возбудимости нейронов (вследствие воспаления и метаболических расстройств), замедление проводимости нервного импульса по нейронам и др. [2].
Дисбаланс нейромедиаторов в центральной нервной системе (ЦНС), рассогласование деятельности различных ее отделов вызывают формирование астении, стресс-индуцированного расстройства, тревоги и депрессии [2, 5, 6]. Последние усугубляют дисбаланс медиаторов, запуская порочный круг и поддерживая патологическое состояние, следствием которого становятся астения и когнитивные нарушения после COVID-19.
Значимая часть реконвалесцентов, перенесших COVID-19, нуждается в проведении неврологического и нейропсихологического обследования и при необходимости в дальнейшем вмешательстве/терапии [6]. Благоприятный эффект в отношении постинфекционного астенического синдрома оказывают курсы реабилитации неврологической, кардиологической и скелетно-мышечной направленности [7–9]. Отдельно в этом направлении выделяют постепенное увеличение интенсивности физической нагрузки до предшествующего болезни уровня, физиотерапию и когнитивно-поведенческую терапию [6, 9]. Вместе с тем в литературе недостаточно сведений о фармакологической коррекции симптомов астении после завершения острой фазы клинических проявлений COVID-19 [3].
В качестве фармакологического кандидата для лечения постинфекционного астенического синдрома у больных, перенесших острую инфекцию COVID-19, можно рассматривать препарат Проспекта (OOO «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ»), содержащий аффинно очищенные, модифицированные (технологически обработанные) антитела к мозгоспецифическому белку S-100 – 10 000 единиц модифицирующего действия (ЕМД) [10]. Технологически обработанные антитела способны приводить к конформационным изменениям белковых молекул-мишеней путем влияния на их гидратные оболочки [11, 12]. Установленный механизм действия технологически обработанных антител, процесс приготовления которых предусматривает высокие разведения, позволяет констатировать перспективность их использования в биологии и медицине [13, 14]. В частности, действующее вещество Проспекты обеспечивает ноотропное и выраженное антиастеническое действие препарата [10].
Применение препарата Проспекта продемонстрировало высокую эффективность и безопасность в терапии постинфекционного астенического синдрома у больных, перенесших острую инфекцию COVID-19, в реальной клинической практике [15, 16]. Такая терапия способствовала значимому уменьшению повышенной физической и психической утомляемости у большинства пациентов [15]. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании применение препарата привело к существенному улучшению состояния когнитивных функций у большинства пациентов с умеренными когнитивными нарушениями в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта [17].
Целью проведенного исследования стало изучение эффективности и безопасности препарата Проспекта в лечении астении у пациентов после острой инфекции COVID-19.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах проводилось с 15 октября 2021 г. по 29 апреля 2022 г. на базе 35 клинических центров в Российской Федерации в соответствии с Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (с доп.), Guideline for Good Clinical Practice. Исследование получило одобрение Совета по этике при Минздраве России (выписка из протокола № 574 от 24 сентября 2021 г.).
В исследование отбирались взрослые пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет после острой инфекции COVID-19, при наличии симптомов астении, появившихся во время или после COVID-19 и сохраняющихся от 4 до 12 нед от начала заболевания. В исследование включались пациенты с общим баллом 36 и более по Шкале оценки тяжести усталости (Fatigue Severity Scale, FSS), что служило необходимым условием для объективного подтверждения выраженности симптомов астении и предупреждения недооценки эффекта воздействия препарата в погранично низких уровнях астении (ceiling effect).
После подписания участником информационного листка пациента и формы информированного согласия на участие в исследовании проводился сбор жалоб, анамнеза, объективное обследование, регистрация показателей жизненно важных функций (ЖВФ), заполнение пациентом Шкалы FSS и Госпитальной шкалы тревоги и депресс...
