Вагинальный микробиом и персистенция ВПЧ: роль бактериального вагиноза в цервикальном канцерогенезе

Вирус папилломы человека (ВПЧ) вызывает одну из наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем, особенно у женщин репродуктивного возраста. Дисбиотические изменения влагалищной микробиоты характеризуются снижением числа бактерий Lactobacillus с преобладанием в составе оппортунистов в виде повышенной представленности анаэробных бактерий и грибов. Микробные сообщества влияют на такие процессы, как воспаление, уклонение от иммунного реагирования и метаболическое перепрограммирование. Микробиота ВПЧ-положительных женщин характеризуется более высоким разнообразием представителей (в т.ч. за счет Dialister, Prevotella, Fannyhessea vaginae, Gardnerella, Megasphaera, Peptoniphilus, Sneathia, Eggerthella, Aerococcus, Finegoldia, Mobiluncus) и снижением относительной численности Lactobacillus spp., а также повышенным pH вагинальной среды. Анаэробный дисбиоз (бактериальный вагиноз), а также аэробный и смешанный дисбиозы предрасполагают к длительной персистенции ВПЧ-инфекции. Хронический характер воспаления, ассоциированный с действием цитокинов (интерлейкина-6 – ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-1β и фактора некроза опухоли α) и привлечением иммунных клеток, сопровождается изменением метаболомного профиля микроокружения шейки матки. Это приводит к нарушению локальных иммунокомпетентных барьеров слизистой оболочки и в ряде случаев сопровождается устойчивым поддержанием провоспалительной среды, что способствует созданию условий для персистенции и интеграции вируса в геном – ключевых этапов цервикального канцерогенеза. В данной статье показано, что дисбиоз цервико-вагинального микробиома является кофактором прогностически неблагоприятного течения ВПЧ-инфекции, а также ассоциированной с ней дисплазией шейки матки и последующей малигнизацией. Омиксные технологии, включая метагеномику, метаболомику и протеомику, предлагают комплексные инструменты для изучения связи между цервико-вагинальной микробиотой шейки матки и малигнизацией, поскольку детализируют характеристику микробных сообществ, их функциональные роли, раскрывая метаболические изменения, вызванные микробиотой и задействованные в процессах канцерогенеза. В совокупности это предоставляет маркеры раннего выявления, прогнозирования, а также может быть использовано для профилактических и терапевтических целей. Показана важность этапа своевременной и полноценной коррекции дисбиоза с позиций профилактики рака шейки матки.

Введение

Инфекция, вызываемая вирусом папилломы человека (ВПЧ), является наиболее распространенной среди заболеваний, передаваемых половым путем, особенно среди женщин моложе 25 лет [1]. Почти в 90% случаев инфицирование носит транзиторный характер и разрешается до интеграции вируса в геном хозяина [2, 3], однако приблизительно в 10% инфекция персистирует, что значительно повышает риск возникновения рака шейки матки (РШМ) [4, 5]. ВПЧ – небольшой, безоболочечный, эпителиотропный икосаэдрический ДНК-вирус (60 нм в диаметре) в подсемействе Papillomaviridae и Firstpapillomavirinae. Геном вируса представлен кольцевой двухцепочечной ДНК (около 8 тыс. пар оснований), ассоциированной с гистонами и содержащей 8 открытых рамок считывания (ORF), кодирующих белки [1, 6]. Вирусный геном состоит из трех областей, каждая из которых вносит вклад в способность ВПЧ инфицировать, реплицироваться и способствовать канцерогенезу. Около 71% случаев РШМ во всем мире связаны с ВПЧ 16 или 18 типа, хотя распространенность других генотипов варьируется в зависимости от региона. Например, в то время как ВПЧ 16 доминирует в Европе, ВПЧ 52 и 58 более распространены в некоторых частях Азии, что подчеркивает географическую изменчивость распределения генотипов ВПЧ и его последствия для индивидуальных стратегий вакцинации [7].

Цервико-вагинальный микробиом у здоровых женщин

В норме в микробиоме репродуктивного тракта женщин доминируют бактерии следующих видов: Lactobacillus сrispatus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus iners и Lactobacillus jensenii. Они поддерживают эубиоз, стабильность микроокружения влагалища, предотвращая колонизацию патогенными и условно-патогенными бактериями благодаря поддержанию низкого уровня pH и выработке бактериостатических и бактерицидных метаболитов (молочная кислота, H2O2, биосурфактанты и бактериоцины), что важно для сохранения цервикального эпителиального барьера, препятствующего проникновению патогенов, в частности ВПЧ, в базальные кератиноциты [8]. У женщин европеоидного и азиатского происхождения микробиота влагалища чаще представлена лактобациллами, в отличие от женщин африканского происхождения, латиноамериканок, что является результатом взаимодействия генетических факторов, которые влияют на иммунитет и метаболические пути, а также культурных и социальных факторов, которые влияют на рутинный образ жизни (питание, гигиена и пр.) [9].

Цервико-вагинальный микробиом является динамически меняющейся системой: под воздействием менструальной крови и колебания половых гормонов наблюдается снижение количества Lactobacillus spp., но повышение в условиях обогащения цервико-вагинальной жидкости железом менструальной крови Gardnerella vaginalis [10, 11] и L. сrispatus (данные метагеномного секвенирования [12]), а также представителей Streptococcus и Anaerococcus [10]. В то время как в большинстве компартментов организма человека разнообразие микробов считается признаком здоровья, появление новых бактерий во влагалище в статусе «доминирующих» часто связано с дисбактериозом и другими патологическими процессами. К наиболее часто выявляемым микроорганизмам относят Gardnerella, Fannyhessea vaginae, Mobiluncus, Prevotella, Streptococcus, Staphylococcus, Ureaplasma и Megasphaera. Их роль разнообразна и будет рассмотрена ниже.

Цервико-вагинальный дисбиоз

Микробиом представляет собой динамично изменяющуюся среду, на состав которой влияют модифицируемые и немодифицируемые факторы, которые оказывают непосредственное влияние на формирование и поддержание микробиома влагалища. В первую очередь это этническая принадлежность, генетическая предрасположенность, образ жизни и диета, особенности гигиены, наличие генитальных инфекций, применение антибиотиков, стресс, сопутствующие заболевания, гормональный профиль, менструальный цикл, сексуальная активность, беременность и прочие факторы [9].

Дисбиоз характеризуется повышением гетерогенности в микробном пейзаже со снижением числа бактерий Lactobacillus, которые являются продуцентами молочной кислоты, оказывающей протективное воздействие, опосредованное закислением вагинальной среды (рH<4,5), и преобладанием в составе микробиоты оппортунистов в виде расширения представленности анаэробных бактерий и грибов. Дисбиоз является следствием доминирования разнообразных условно-патогенных бактерий из числа облигатно-анаэробных (анаэробов) и факультативно-анаэробных бактерий (аэробов), а также грибов при соответ...

Юрова М.В., Абакарова П.Р., Межевитинова Е.А., Аксенова А.В.