Влияние генетических особенностей организма на развитие вторичных и сопутствующих заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией

В обзоре представлены данные клинических исследований о влиянии генетических последовательностей в организме больных ВИЧ-инфекцией на развитие патологических состояний, вторичных и сопутствующих заболеваний (микобактериальной, герпесвирусной, цитомегаловирусной инфекций, ВПЧ-инфекции, нарушений липидного и углеводного обмена, нейрокогнитивных функций, гинекологической патологии и т. д.), а также на эффективность вакцинации. Внедрение в биомедицине молекулярно-генетических подходов может иметь определенные преимущества по сравнению с иммунологическими, микробиологическими и гистологическими методами.

Несмотря на достижения в области оказания медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией, это заболевание ложится тяжелым социально-экономическим бременем на большинство стран. Распространение ВИЧ/СПИДа снижает продолжительность жизни населения, его численность из-за преждевременной гибели мужчин и женщин детородного возраста, повышения детской смертности, а кроме того, снижает репродуктивную функцию и число родов у инфицированных женщин. ВИЧ/СПИД имеет также и экономические последствия. За счет снижения числа трудоспособного населения эпидемия ухудшает общие экономические показатели, с ней связывают увеличение численности населения, не способного к труду и требующего социальной поддержки: инвалидов, детей, оставшихся сиротами из-за смерти родителей. Медицинская и социальная помощь больным ВИЧ-инфекцией отвлекает значительные ресурсы от других областей здравоохранения, что увеличивает риск преждевременной смерти от других заболеваний.

В результате исследований последних лет было признано наличие генетической предрасположенности к развитию сопутствующих заболеваний, количество которых растет по мере увеличения возраста ВИЧ-инфицированных пациентов, а также некоторых вторичных заболеваний и оппортунистических инфекций. Кроме того, отмечено влияние индивидуальных особенностей генома на эффективность вакцинопрофилактики больных ВИЧ-инфекцией.

Сердечно-сосудистые заболевания

Неблагоприятные метаболические эффекты антиретровирусной терапии (АРТ) стали серьезной проблемой, поскольку повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний и могут стигматизировать пациента. Гиперлипидемия и липоатрофия связаны с возрастом, мужским полом, снижением количества CD4-лимфицитов < 200 клеток/мкл и приемом конкретных антиретровирусных препаратов [1, 2]. Применение ритонавира (RTV) и усиленных им ингибиторов протеазы (ИП) является наиболее значимым предиктором гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии [2], тогда как применение ставудина (d4T), диданозина (ddI) и, согласно некоторым исследованиям, ИП связано с липоатрофией [1]. Однако эти осложнения возникают не у всех пациентов, несмотря на одинаковое воздействие АРТ и сопоставимые демографические, иммунологические и вирусологические характеристики. Причины такого расхождения могут быть связаны с генетическими факторами хозяина.

Доказано, что аполипопротеины (APO) и фактор некроза опухоли (TNF) влияют на липидный обмен. APO – это белки, образующиеся преимущественно в клетках печени и частично в клетках тонкого кишечника. Главная их функция состоит в том, что они образуют с липидами растворимые комплексы, активируют ферменты липолиза триглицеридов крови и образование эфиров холестерина, обеспечивают захват липопротеинов эндотелиальными клетками сосудов, а также участвуют в дифференцировке адипоцитов [3]. Таким образом, белки APO затрудняют или ускоряют выведение печенью различных фракций холестерина. Например, APOC3 ингибирует липазу липопротеинов, а APOE связывается с рецептором липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и ускоряет его выведение печенью. Подтвердилась гипотеза, что полиморфизмы, возникающие при кодировании секреции этих белков, могут в конечном итоге влиять на изменение композиции тела и развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в белке APOE (в частности, аллели APOE ɛ4 и ɛ2) связаны с развитием гиперлипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции [4]. SNP APOC3 в положениях 455 и 482 в области промотора и в положении 3238 в 3’-нетранслируемой области (аллель SstI) связаны с гипертриглицеридемией [5]. Большинство сообщений о метаболических осложнениях, связанных с этими полиморфизмами, основаны на исследованиях населения в целом. У больных ВИЧ-инфекцией интерпретация данных ограничена небольшими выборками, противоречивыми данными о связи между генотипом APOE и гиперлипидемией, а также акцентом на лечении мужчин ИП. Например, по данным B. Maher и соавт. [6], SNP в положении 238 в промоторной области TNF-α был связан с более быстрым дебютом липоатрофии у пациентов, получавших АРТ, а редкий аллель присутствует чаще у пациентов с ВИЧ, страдающих липоатрофией, чем без нее. Носительство полиморфизма TNF-α-238G/A было обнаружено у 13,1% пациентов европейской расы [7]. Достаточно полный многофакторный анализ влияния этих полиморфизмов был проведен P.E. Tarr и соавт. [8] у 329 пациентов, получавших АРТ. Влияние различных аллелей APOE и APOC3 на уровни холестерина и триглицеридов в плазме было сопоставимо с их влиянием в общей популяции. Однако лица с неблагоприятными генотипами APOC3 и APOE подвергались риску более высокой гипертриглицеридемии при лечении RTV (7,33 ммоль/л по сравнению с 3,08 ммоль/л в отсутствие АРТ). В другой работе [9] говорится о влиянии SNP rs10495712 в гене, кодирующем аполипопротеин В (APOB), что приводит к повышению уровня ЛПНП. Не менее значимы оказались полиморфизмы белка-транспортера ABCA1 (rs4149313), гена, кодирующего печеночную липазу LIPC (rs1800588, rs473224, rs261336) и гена CETP, регулирующего обмен холестерина в организме (rs173539, rs3764261), которые снижают уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) при приеме антиретровирусных препарато...

>

Канестри В.Г., Попова А.А., Кулабухова Е.И., Шах­гильдян В.И.