Влияние герминальных мутаций в генах BRCA2 и CHEK2 на время до развития кастрационной резистентности у больных метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы

Введение. Как показали ранее проведенные исследования, мутации в генах BRCA1/2 и CHEK2 ассоциированы с ухудшением отдаленных результатов радикального лечения пациентов с локализованными формами рака предстательной железы (РПЖ). Целью настоящего исследования было оценить прогностическую значимость герминальных мутаций в генах BRCA1, BRCA2 и CHEK2 на время до развития кастрационной резистентности (КРРПЖ) у больных метастатическим РПЖ (мРПЖ), получающих гормональную терапию в 1-й линии системного лечения. Материалы и методы: В проспективный анализ были включены данные 76 пациентов с мРПЖ, которым проводилась гормональная терапия аналогами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона. Всем пациентам выполнена ДНК-диагностика герминальных мутаций в генах CHEK2, BRCA1/2 с помощью ПЦР в режиме реального времени и секвенирования по Сэнгеру. Также были проанализированы степень дифференцировки опухоли, объем метастатического поражения. Результаты. Патогенные, вероятно и патогенные герминальные, мутации в генах BRCA2 и CHEK2 выявлены у 19 (25%) пациентов. Случаев мутаций в гене BRCA1 не установлено. Медиана времени до КРРПЖ была достоверно меньше в группе носителей мутаций (7,93 мес., 95% доверительный интервал [ДИ] – 2,62–13,25), чем в группе пациентов без мутаций (48,66 мес., 95% ДИ – 31,05–68,26, p<0,001). Многофакторный анализ Кокса обнаружил три независимых фактора неблагоприятного прогноза. Обсуждение. Данные нашего исследования и других публикаций подтверждают ограниченную эффективность стандартных подходов к лечению гормоночувствительного мРПЖ у носителей мутаций в генах BRCA2 и CHEK2, однако до настоящего времени основной целью исследований была оценка выживаемости этой категории пациентов на стадии кастрационно резистентного мРПЖ. Заключение. Результаты нашего исследования показывают, что герминальные мутации в генах BRCA2 и CHEK2 служат независимым фактором неблагоприятного прогноза для больных мРПЖ, ассоциированным со снижением времени до развития кастрационной резистентности (ОР=3,04, 95% ДИ – 1,63–5,66, р<0,001), в том числе у больных с минимальной степенью распространенности метастатического поражения (ОР=4,59, 95% ДИ – 2,06–10,22, р<0,001). Оценка прогностического значения мутаций в других генах репарации ДНК требует дополнительных исследований.

Введение. Рак предстательной железы (РПЖ) – одно из наиболее часто выявляемых злокачественных новообразований и ведущих причин онкологической смертности среди мужчин во многих странах мира [1]. В России, несмотря на уменьшение доли больных с впервые выявленной IV стадией опухолевого процесса (с 19,7% в 2007 г. до 18,1% в 2017-м), продолжают регистрировать увеличение смертности от РПЖ (на 13,85% за 10 лет), что может быть связано как с высокой частотой генерализации процесса после радикального лечения больных локализованной и местнораспространенной стадиями, так и с ограниченной эффективностью стандартных подходов к лечению распространенного РПЖ.

С учетом гормональной зависимости опухоли от андрогенов «золотым» стандартом лечения больных метастатическим РПЖ (мРПЖ) на протяжении более 70 лет оставалась гормональная андрогендепривационная терапия (АДТ), направленная на подавление уровня тестостерона до кастрационного порога (менее 50 нг/дл, или 1,7 нмоль/л) [2]. Ответ на АДТ в 1-й линии лечения достигается более чем у 90% пациентов, однако среднее время до развития резистентности к АДТ (кастрационной резистентности) составляет 2 года [3, 4], 5-летняя общая выживаемость (ОВ) – лишь 29% [5]. К независимым факторам неблагоприятного прогноза, ассоциированным со снижением ОВ, относят наличие висцеральных метастазов, число (более 5) и локализацию костных метастазов, высокую степень злокачественности (низкодифференцированная градация) опухоли [6].

В последние годы предложены новые подходы к 1-й линии лечения гормоночувствительного мРПЖ, основанные на данных крупных рандомизированных клинических исследований, продемонстрировавших значительное увеличение продолжительности жизни, времени до развития кастрационно резистентного РПЖ (КРРПЖ) и клинического прогрессирования у больных мРПЖ при раннем начале химиотерапии доцетакселом или антиандрогенной терапии абиратероном в дополнение к стандартной АДТ [7–9]. Согласно рекомендациям ведущих профессиональных сообществ (EAU, ESMO, NCCN), всем больным впервые выявленным мРПЖ показано проведение комбинированной терапии, однако в подгруппе пациентов с незначительной распространенностью метастатического поражения (low volume disease) целесообразно использование индивидуального подхода при выборе терапии (АДТ или комбинированной) с учетом хорошего прогноза и отсутствия достоверных различий в ОВ у данной категории больных, показанных в исследовании CHAARTED [10, 11].

Для определения индивидуальной стратегии лечения предложено применение валидированных факторов неблагоприятного прогноза (распространенность, низкодифференцированная градации опухоли), но перспективным представляется использование современных молекулярно-генетических маркеров [12]. Герминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 ассоциированы с агрессивным клиническим течением заболевания и снижением выживаемости больных после радикального лечения РПЖ [13–15].

В проведенном нами ранее исследовании выявлено неблагоприятное влияние герминальных мутаций в гене CHEK2 у больных РПЖ на отдаленные результаты – снижение безрецидивной и безметастатической выживаемости после радикального лечения [16].

Целью настоящего исследования было оценить прогностическую значимость герминальных мутаций в генах BRCA1, BRCA2 и CHEK2 на время до развития кастрационной резистентности у больных мРПЖ, получавших АДТ в 1-й линии системного противоопухолевого лечения.

Материалы и методы. В проспективный анализ были включены данные 76 пациентов с мРПЖ, которым проводилась гормональная терапия аналогами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) и которые находились под наблюдением в НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина. Критерии исключения: тяжелый общесоматический статус EGOG >2; наличие декомпенсированной почечной, печеночной или другой органной недостаточности; наличие протоковой аденокарциномы и других редких гистологических вариантов РПЖ, ассоциированных с неблагоприятным прогнозом; раннее начало химиотерапии или антиандрогенной терапии абиратероном при гормоночувствительном мРПЖ. У всех пациентов подтверждено наличие отдаленных метастазов и оценена степень распространенности метастатического поражения: за незначительную степень распространенности принимали отсутствие висцеральных метастазов и минимальное поражение костей (менее 4 метастазов в костях); за значительную распространенность – наличие висцеральных метастазов и/или множественных (более 4) метастазов в костях скелета, из которых как минимум один метастаз определяется вне костей таза или позвоночника. Гистологическую градацию опухоли определяли со...

В.Б. Матвеев, А.А. Киричек, М.Г. Филиппова, А.В. Савинкова, О.А. Халмурзаев, Л.Н. Любченко