Влияние гипоксии на жизнедеятельность опухолевых клеток и ее коррекция с помощью химических агентов и лекарственных препаратов

В последние годы показано, что одним из важных триггеров образования опухолей из генетически трансформированных клеток является гипоксия. В этом состоянии происходит активация ядерного рецептора, выступающего в качестве клеточного сенсора кислорода – фактора, индуцируемого гипоксией. В обзоре обсуждаются теоретические предпосылки, экспериментальные данные и предположения, что ряд агентов и лекарственных препаратов, увеличивающих поступление кислорода, тормозящих стабилизацию и увеличение уровня фактора, индуцируемого гипоксией, могут потенциально подавлять пролиферацию опухолевых клеток и их метастазирование.

Введение

В настоящее время наблюдается значительное увеличение числа опухолевых заболеваний, которые выступают в качестве одной из главных причин потери трудоспособности и смертности во всем мире. В связи с этим выяснение механизмов канцерогенеза является одной из наиболее важных современных медико-биологических проблем. В последние годы были получены результаты, позволяющие пересмотреть роль гипоксии в образовании сóлидных опухолей. Превращение нормальных клеток в канцерогенные характеризуется не только их морфологическими изменениями, но и перестройкой функциональной активности, а также глубокими изменениями генетического аппарата и метаболизма. Все эти изменения сопровождаются приобретением новых признаков, свойственных опухолевым клеткам. Они перестают отвечать на воздействие различных регуляторных систем, ответственных за согласованную активность клеток в многоклеточном организме; подвергаются многократным мутациям генов на разных этапах существования; характеризуются нестабильностью генома; становятся автономными; делятся неограниченным образом; не дифференцируются; становятся устойчивыми к действию иммунокомпетентных клеток; не удаляются из организма с помощью апоптоза; не подвергаются контактному торможению; становятся инвазивными; образуют метастазы; существуют в условиях длительной ишемии; активируют опухолевый ангиогенез; перестраивают метаболизм, в т.ч. энергетический обмен.

Превращение нормальной клетки в трансформированную – процесс многостадийный. При этом выделяют несколько важных стадий онкогенеза:

1. Возникновение опухолевой клетки вследствие мутаций ряда генов, прежде всего генов, контролирующих клеточное деление, – стадия инициации.
2. Активация опухолевой клетки в результате блокады антиопухолевых механизмов, что приводит к делению трансформированной клетки и образованию клона идентичных дочерних клеток, – стадия промоции.
3. Стадия опухолевого прогрессирования, когда в результате дополнительных мутаций из клеток первичного клона образуются новые клоны клеток, отличающихся по своим свойствам от исходных клеток.

Стадия инициации связана с изменением структуры ДНК и образованием трансформированных клеток. Стадия промоции характеризуется возникновением дополнительных мутаций, нарушением механизмов репарации ДНК в трансформированной клетке, подавлением антиканцерогенной активности, стимуляцией деления такой клетки с участием опухоль-инициирующих факторов и формированием клона канцерогенных клеток из одной материнской клетки. Между первой и второй стадиями могут проходить годы. Третья стадия – это процесс пролиферации видоизмененных клеток первичного клона, подвергшихся дополнительным изменениям генетического аппарата, из которых образуется множество клонов опухолевых клеток, отличающихся по своим свойствам; естественный отбор наиболее жизнеспособных клонов и образование опухоли из таких клонов; малигнизация опухолевых клеток, приобретение способности к инвазии и метастазированию [1].

На этапе промоции трансформированная опухолевая клетка начинает делиться и превращается в недифференцированные, молодые клетки одного клона, которые формируют первоначальный агрегат клеток.

В основе подобной пролиферации лежат разные причины, включая активацию онкогенов или подавление активности антионкогенов, блокаду репарации ДНК и другие регуляторные процессы [2]. Следует особо отметить, что опухолевые клетки не распознаются и не удаляются из организма иммунной системой, при этом ингибируются внеклеточные и внутриклеточные механизмы запуска апоптоза, а также блокируются инактивация и удаление видоизмененных собственных клеток, не выполняющих своей функции. Активация деления трансформированных клеток часто бывает связананой с дополнительными множественными мутациями соответствующих генов и нестабильностью генома трансформированной клетки. Все это способствует развитию этапа прогрессирования опухоли. Новые видоизмененные клоны опухолевых клеток отличаются друг от друга и подвергаются естественному отбору по разным признакам, что способствует выживанию наиболее жизнестойких, приспособленных к конкретным условиям опухолевых клеток с высоким пролиферативным потенциалом, которые формируют макро-опухоль. На этом этапе происходит малигнизация опухолевых клеток и их инвазия в окружающие ткани, а также метастазирование, ответственное за распространение клеток злокачественной опухоли по организму [3, 4].

Мутагены

Превращение нормальной клетки в опухолевую (трансформация клетки) является критическим этапом онкогенеза. Трансформация клетки на этапе инициации и последующих этапах, связанная с изменениями структуры генов, является результатом воздействия мутаций или переноса с помощью вирусов генов человека, контролирующих деление клеток (онкогенов). Мутации, лежащие в основе инициации, возникают в результате воздействия разных причин, включая химические, физические и биологические факторы – мутагены. К химическим мутагенам относятся разнообразные соединения внешней среды – экзогенные мутагены и эндо...

Е.И. Асташкин