Влияние полиморфизма С.189G>A P.(Val66Met) гена BDNF на уровни лептина в сыворотке крови у якутов

Аннотация. Многочисленные исследования показывают, что BDNF может играть важную роль в энергетическом гомеостазе, в регуляции потребления пищи и в периферической регуляции метаболизма.
Цель исследования – поиск взаимосвязи между однонуклеотидным полиморфизмом с.189G>A p.(Val66Met) гена BDNF и уровнями циркулирующего в крови лептина у якутов.
Материал и методы. Выборку исследования составили 281 человек (186 женщин и 95 мужчин), средний возраст участников 19,8±1,5 лет. Выборка была стратифицирована по полу и подразделена в зависимости от индекса массы тела (ИМТ) на три группы: дефицит веса (n=37), нормальный вес (n=215) и избыточная масса тела/ожирение (n=29).
Результаты. В популяции якутов частота мажорного аллеля p.(Val66) составила 84,9%, минорного аллеля p.(Met66) – 15,1%. В связи с низкой частотой распространения гомозигот p.[Met66]; [Met66] и гетерозигот p.[Val66]; [Met66], при проведении анализа данные два генотипа были объединены в одну группу p.[Val66]; [Met66] + p.[Met66]; [Met66]. В результате была выявлена ассоциация генотипов p.[Val66]; [Met66] + p.[Met66]; [Met66] с пониженным уровнем лептина в сыворотке крови у женщин с нормальным весом (p=0,01). У мужчин с нормальным весом была выявлена тенденция к понижению уровня лептина у носителей генотипов p.[Val66]; [Met66] + p.[Met66]; [Met66] (3,83±0,85 нг/мл) по сравнению с гомозиготами p.[Val66]; [Val66] (5,58±0,93 нг/мл; p=0,09).
Заключение. Наши результаты свидетельствуют о том, что у лиц с аллелем p.(Met66), возможно, нарушен сигнальный путь лептина через BDNF в вентромедиальном гипоталамическом ядре. Согласно этому предположению, носители аллеля p.(Met66) с рождения могут иметь сниженный аппетит, что приводит к уменьшению количества потребляемой пищи и усилению использования жиров в энергетическом обмене. Это, в свою очередь, снижает накопление нормального количества жировой ткани, необходимой для выработки лептина, и служит фактором риска развития расстройств пищевого поведения, связанных с нервной анорексией и булимией.

ВВЕДЕНИЕ

Ген BDNF кодирует белок нейротрофический фактор мозга (BDNF) [1, 2], который принадлежит к суперсемейству нейротрофинов [3] и экспрессируется в центральной нервной системе (ЦНС) [4]. К основным функциям BDNF относятся поддержание выживания существующих нейронов, дифференцировка и стимулирование роста новых нейронов и синапсов [5, 6]. Многочисленные исследования показывают, что BDNF может играть важную роль в энергетическом гомеостазе, в регуляции потребления пищи [7, 8] и в периферической регуляции метаболизма [9].

Одним из наиболее функционально значимых полиморфизмов гена BDNF является однонуклеотидный полиморфизм с.189G>A, также известный как G189A или rs6265, который приводит к замене аминокислоты валина (Val) на метионин (Met) в 66 кодоне; эта замена нарушает внутриклеточную сортировку белка BDNF и его наличие в синаптической щели [10]. Данный полиморфизм ассоциирован с течением и развитием различных неврологических и психических расстройств, в том числе его связывают с расстройствами пищевого поведения, такими как нервная анорексия и нервная булимия [11]. В исследовании Gratocos M. et al. [12] было выявлено, что у лиц с генотипами p.[Val66]; [Met66] и p.[Met66]; [Met66] риск развития расстройств пищевого поведения увеличивается до 33%. Однако точная роль полиморфизма с.189G>A p.(Val66Met) в формировании предрасположенности к расстройствам пищевого поведения изучена недостаточно. Так, в нескольких исследованиях были установлены ассоциации генотипов p.[Val66]; [Met66] и p.[Met66]; [Met66] с вероятностью развития данных заболеваний [11–14], но в других исследованиях таких ассоциаций обнаружено не было [15–19].

Лептин – это пептидный гормон, вырабатываемый адипоцитами [20, 21]. Наиболее известное действие лептина – модулирование потребления пищи [22–24], регулирование массы тела и энергетического гомеостаза [25–27]. В нескольких исследованиях, проведенных на мышах, была продемонстрирована взаимосвязь лептина и BDNF. В исследовании Wang P. et al. [28] на мышах с дефицитом лептина ob/ob было показано, что при делеции гена BDNF притупляется влияние лептина на иннервацию жировой ткани. Оказалось, что при лечении лептином у мышей ob/ob повышаются общие уровни мРНК BDNF [29]. В исследовании Monteleone P. et al. [30] было продемонстрировано, что BDNF и лептин могут дополнительно участвовать в модуляции процессов вознаграждения и мотивирования на поощрение употребления высококалорийной пищи, богатой углеводами или жирами. В связи с этим целью данного исследования стал поиск ассоциации полиморфизма с.189G>A p.(Val66Met) гена BDNF с уровнем лептина в случайной выборке якутов молодого возраста с учетом индекса массы тела (ИМТ).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 281 человек (186 женщин и 95 мужчин), средний возраст которых составил 19,8±1,5 лет. Все участники – этнические якуты, которые были здоровы во время исследования и прошли анкетирование с указанием пола, национальности и возраста. Выборку составили лица, не предъявлявшие жалобы на состояние здоровья и не состоящие на диспансерном учете по хроническим заболеваниям. Все обследуемые дали письменное информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных. Данная работа была одобрена локальным этическим комитетом по биомедицинской этике при Якутском научном центре комплексных медицинских проблем (г. Якутск, протокол № 16 от 13 декабря 2014 г.).

Венозная кровь для исследования забиралась утром после 12-часового голодания у...

А.А. Никанорова, Н.А. Барашков, С.С. Находкин, В.Г. Пшенникова, Н.Н. Готовцев, А.В. Соловьев, Г.П. Романов, С.С. Кузьмина, Н.Н. Сазонов, С.А. Федорова