Фарматека №13 / 2021

Влияние полиморфизма гена CYP2C9 на режим дозирования лозартана у больных артериальной гипертензией I–II степеней

13 декабря 2021

1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия;
2) ООО «Клиника ЛМС», Москва

Обоснование. Артериальная гипертензия (АГ) занимает ведущую позицию среди сердечно-сосудистых заболеваний, определяя прогноз заболеваемости и смертности среди населения в РФ. Лозартан – первый препарат из группы антагонистов рецепторов ангиотензина II, по-прежнему часто назначаемый при лечении АГ, в т.ч. нередко в виде монотерапии, что зачастую определяет низкую эффективность фармакотерапии АГ. С одной стороны, это обусловлено фармакодинамикой лозартана, с другой – с позиций фармакогенетики; на эффективность лозартана могут влиять полиморфизмы гена CYP2C9, влияющие на активность изофермента цитохрома Р-450 2C9 (CYP2C9), предопределяя фармакологический ответ.
Цель исследования: изучить влияние генетического полиморфизма CYP2C9 на режим дозирования лозартана у пациентов с АГ I–II степеней.
Методы. В исследование был включен 81 пациент – 46 (56,8%) мужчин и 35 (43,2%) женщин с АГ I–II степеней в возрасте от 24 до 74 лет, средний возраст составил 48,83±11,76 года. Исследование проводилось в течение 12 недель. На первом этапе проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД) и генотипирование по аллельным вариантам CYP2C9*2 (rs1799853) и CYP2C9*3 (rs1057910) методом ПЦР-ПДРФ. В зависимости от результатов генотипирования по CYP2C9 пациенты были разделены на две группы, сравниваемые между собой; первая группа (n=55 [67,9%]) – носители «дикого» типа CYP2C9*1/*1, вторая (n=26 [32,1%]) – гомо- и гетерозиготные носители аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Далее назначался курс лозартана в дозе 25–50 мг/сут. На плановых визитах (2-я, 4 и 8-я недели) проводился мониторинг АД и при необходимости проводилась коррекция терапии. На втором этапе (через 12 недель наблюдения) оценивались эффективность терапии и дозы лозартана в группах с различными генотипами по CYP2C9.
Результаты. Сравнительный анализ доз лозартана показал, что носительство полиморфных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 ассоциировано с увеличением шанса на повышение дозы лозартана: ОШ=7,00 (95% ДИ: 2,225–22,018), р=0,001. Следует отметить, что доза лозартана в начале исследования была значимо выше у лиц с генотипом CYP2C9*1/*1 (р=0,001), однако в конце исследования достоверной разницы в дозах у пациентов с различными генотипами не обнаружено (р=0,414).
Заключение. Носительство полиморфных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 («медленные» аллели) ассоциируется с увеличе-нием дозы лозартана в отличие от такового у пациентов, имеющих генотип CYP2C9*1/*1.

Введение

Блокаторы рецепторов ангиотензина II – основная группа лекарственных средств для лечения артериальной гипертензии (АГ) [1]. Лозартан – непептидный селективный антагонист АТ1-рецепторов и первый препарат данной группы, используемый вот уже более 25 лет.

Снижение сердечно-сосудистого риска у больных АГ на фоне лечения лозартаном показано в ряде крупномасштабных исследований, таких как ELITE II (2000), LIFE (2002), RENAAL (2007) и др. [2–4].

Эволюция в группе блокаторов рецепторов ангиотензина II и появление новых препаратов, обладающих более выраженным антигипертензивным действием по сравнению с эффективностью лозартана, казалось бы, решает задачу терапии АГ, тем не менее лозартан занимает существенное место в структуре назначений лекарственных средств в амбулаторной практике, в т.ч. нередко в виде монотерапии [5]. Применение лозартана может оказаться неэффективным, что может быть связано с влиянием генов кодирующих ферменты его метаболизма [6]. Являясь пролекарством, лозартан реализует свой фармакологический эффект посредством активного метаболита Е-3174 [7]. Главным ферментом метаболизма лозартана является CYP2С9 [8]. Его генетический полиморфизм характеризуется аллелями со сниженной активностью – CYP2C9*2 (rs1799853) и CYP2C9*3 (rs1057910) [9].

Показано, что носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 (rs1799853) и CYP2C9*3 (rs1057910), («медленные» метаболизаторы) ассоциировано с уменьшением концентрации E-3174 за счет снижения активности CYP2C9 [10–12], что может в свою очередь значительно снижать клиническую эффективность лозартана.

В отечественной популяции количество индивидов со сниженной активностью CYP2C9 составляет около 20% [13, 14], что может предопределять низкую эффективность применения лозартана для достаточно значительного числа больных АГ.

Цель исследования: изучить влияние генетического полиморфизма CYP2C9 на режим дозирования лозартана у пациентов с АГ I–II степеней.

Методы

Клиническая часть исследования проводилась на базе терапевтического отделения ООО «Клиника ЛМС», Москва, с 2018 по 2020 г. Фармакогенетическое тестирование по CYP2С9 проводили на базе Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Исследование одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией. От каждого пациента получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Согласно критериям включения и исключения из исследования, включен 81 пациент – 46 (56,8%) мужчин и 35 (43,2%) женщин с АГ I–II степеней в возрасте от 24 до 74 лет, средний возраст составил 48,83±11,76 года. Исходно пациенты не получали регулярной антигипертензивной терапии. Исследование проводилось в течение 12 недель.

Критерии включения: АГ I–II степеней, возраст старше 18 лет, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: АГ III степени и неконтролируемая АГ, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 месяцев до включения в исследование, нестабильная стенокардия, ХСН III–IV ФК, а также другие хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации. Кроме того, исключение составляли беременность, алкоголизм, наркотическая зависимость, одновременный прием лекарственных средств, являвшихся субстратом цитохрома Р-450 CYP2C9, а также непереносимость лозартана.

Исследование было проведено в два этапа. На первом этапе (до начала тера...

И.И. Синицина, А.В. Боярко, И.И.Темирбулатов, Д.А. Сычев
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.