Влияние тромбоцитов на течение ревматоидного артрита и сердечно-сосудистый риск

Аннотация. Распространенность ревматоидного артрита (РА) в мире оценивается в 0,46%. Среди внесуставных проявлений этого заболевания особенно выделяется патология органов сердечно-сосудистой системы, которая, по данным литературы, является основной причиной смертности среди пациентов с РА, достигая 39,6%. Кроме традиционных кардиоваскулярных факторов риска, независимым предиктором сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) служит хроническое системное воспаление, характерное для РА. Этот факт нашел отражение в современных шкалах расчета риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), включающих наличие системного воспаления (в том числе при РА). Распространенность повышения уровня тромбоцитов в крови у пациентов с РА неизвестна. Остается не до конца изученной роль тромбоцитоза в течении РА и его вклад в формирование ССЗ и увеличение риска ССО. Цель настоящего обзора – представить данные международной литературы, в которых изучалась связь тромбоцитов и повышения их уровня при РА с течением воспалительного процесса и их влияние на органы сердечно-сосудистой системы.

ВВЕДЕНИЕ

Ревматоидный артрит (РА) – системное, хроническое иммуновоспалительное заболевание неизвестной этиологии, которое сопровождается патологией суставов и имеет различные внесуставные проявления, включая поражение органов сердечно-сосудистой системы [1, 2]. Глобальная распространенность РА оценивается в 0,46% населения всего мира (в некоторых регионах от 0,06 до 1,27%), в России же она составляет 0,61%. Заболевание может дебютировать в любом возрасте, но чаще поражает лиц трудоспособного возраста и в 2–3 раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин [3, 4].

Согласно данным обзора 50 исследований (n=91 618 пациентов), основной причиной смерти у пациентов с РА выступали кардиоваскулярные заболевания (33 250 случаев смерти – 39,6% от общей выборки) [5]. В двух крупных метаанализах c участием более 150 000 пациентов РА был связан с повышением риска сердечно-сосудистых событий (ССС) на 48% (относительный риск (ОР) 1,48; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,36–1,62) и на 50% более частым возникновением сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [6, 7].

Вероятность развития ССЗ у пациентов с РА в 1,5–2 раза выше, чем у лиц того же возраста и пола из общей популяции. Этот повышенный риск объясняется, кроме традиционных факторов риска, высоким системным хроническим воспалением, которое является признаком РА (рис. 1) [8].

Расчет факторов риска сердечно-сосудистых осложнений может способствовать их раннему выявлению и вмешательству, особенно в популяции высокого риска, такой как пациенты с РА. Однако калькуляторы, разработанные для населения в целом, включая шкалу Framingham и алгоритм SCORE, склонны к недооценке риска кардиоваскулярных осложнений у пациентов с РА [9, 10], и лишь британский QRISK2 до недавнего времени [11] включал встроенный параметр РА как фактор, влияющий на совокупную оценку риска. Для решения этой проблемы в рекомендациях рабочей группы Европейской антиревматической лиги (EULAR) по лечению РА от 2017 г. для шкалы SCORE рекомендуется использовать коэффициент умножения 1,5 в моделях прогнозирования риска сердечно-сосудистых осложнений для всех пациентов с РА без поправки на длительность заболевания и внесуставные проявления, как это было ранее [12]. Кроме того, для оценки индивидуального риска кардиоваскулярных осложнений у пациентов с РА были разработаны различные инструменты, включая расширенный рейтинг риска (ERS-RA), калькулятор трансатлантического сердечно-сосудистого риска (ATACC-RA), шкалы ASSIGN и QRISK3 [13, 14].

РОЛЬ ТРОМБОЦИТОВ В АУТОИММУННЫХ РЕАКЦИЯХ И ВОСПАЛЕНИИ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

Тромбоциты снабжены кластерами дифференцировки мегакариоцитов, различными поверхностными рецепторами и гликопротеинами, элементами цитоскелета, гранулами и гладкой трубчатой ​​системой эндоплазматического ретикулума [15]. Эти разнообразные свойства вместе с повсеместным присутствием тромбоцитов делают их идеальными кандидатами на роль иммунных клеток. Многими исследователями тромбоциты рассматриваются в качестве активных регуляторов врожденного и адаптивного иммунитета [16]. Поскольку хроническое системное воспаление рассматривается как ось патогенеза аутоиммунных заболеваний и служит причиной повышенного риска ССС, исследование вклада тромбоцитов в эти взаимодействия представляется особенно важным [17, 18].

Являясь продуктом мегакариоцитопоэза, тромбоциты представляют собой ануклеарные клетки с продолжительностью жизни 8–10 дней [19]. В течение этого относительно короткого периода, особенно в первые 24 ч, они могут синтезировать белки на своей мРНК и производить микрочастицы [20]. Известно также, что тромбоциты вырабатывают большое количество трансформирующего фактора роста бета (ТФР-β), который подавляет чрезмерную активацию тромбоцитов и разрушение соединительной ткани, но может и не оказывать своего благотворного действия при РА в силу нескольких причин, наиболее вероятные из которых – полиморфизмы в некоторых генах [21, 22].

Помимо участия в гемостазе, активация тромбоцитов приводит к высвобождению различных цитокинов и хемокинов, которые обеспечивают привлечение лейкоцитов и их адгезию к поврежденному эндотелию. Интерлейкин-1β (ИЛ-1β), полученный из тромбоцитов, синтезируется при активации эндотелиальных клеток. Инкубация этих клеток в присутствии тромбин-активированных тромбоцитов индуцирует зависимую от ИЛ-1β секрецию ИЛ-6, ИЛ-8, CCL-2 (моноцитарного хемотаксического фактора-1 – MCH-1) и увеличивает экспрессию молекул адгезии ICAM-1 и α v β 3 за счет эндотелиальных клеток [23, 24]. Кроме того, происходящий из тромбоцитов ИЛ-1β инициирует активацию NF-κB в эндотелиоцитах и тем самым индуцирует NF-κB-зависимую транскрипцию гена хемокинов [25].

CD40L (CD154) является секретируемой молекулой, заслуживающей особого внимания в контексте аутоиммунитета. Этот мембранный гликопротеин относится к членам семейства фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-α) и экспрессируется активированными тромбоцитами [26]. В течение короткого периода, длящегося от нескольких минут до нескольких часов, повер...

В.И. Мазуров, Е.С. Мельников, Р.А. Башкинов